Lebensbedrohlicher Konflikt in der Krebszelle

11/29/2021

Die Zellen bestimmter Tumore, der Neuroblastome, teilen sich sehr rasch. Damit handeln sie sich Probleme ein, die für sie tödlich enden können. Eine neue Studie zeigt, wie sie dieses Dilemma lösen.

Neuroblastomzellen unter dem Mikroskop. Die Färbung stellt DNA-Schäden dar, je intensiver, desto stärker und gefährlicher der Schaden. Zellen auf der rechten Seite haben kein RNA-Exosom und sind daher wesentlich anfälliger für solche Schäden. (Image: Uni Würzburg / Imaging Core Facility)

Neuroblastome treten vorwiegend bei Kindern auf. Ein bestimmter Typ dieser Tumore ist sehr aggressiv und lässt sich nur schlecht behandeln. Weltweit fahnden Forscherinnen und Forscher daher nach einer Achillesferse der Erkrankung.

Rund 50 Prozent der Hochrisiko-Neuroblastome verdanken ihre Bösartigkeit einem Protein namens MYCN. Die Substanz kurbelt in der Krebszelle die Aktivität bestimmter Gene an, die für das Wachstum des Tumors nötig sind. Doch gerade dadurch ist MYCN auch für ein Dilemma mitverantwortlich, der sich als erheblicher Schwachpunkt der Blastome herausstellen könnte.

Denn die Neuroblastom-Zellen zeichnen sich auch durch eine gesteigerte Teilungsaktivität aus. Vor jeder Teilung muss die betroffene Zelle eine komplette Kopie ihrer gesamten Erbinformation herstellen. Eine der beiden Tochterzellen bekommt dann diese Kopie, die andere das Original.

Zur gleichen Zeit müssen Teile dieser Information - nämlich die durch MYCN aktivierten tumorspezifischen Gene - aber noch mit Hochdruck abgelesen werden. „Die Zelle muss diese beiden Prozesse koordinieren“, erklärt Dimitrios Papadopoulos, der am Biozentrum am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie in der Arbeitsgruppe von Professor Martin Eilers forscht. „Ansonsten läuft sie Gefahr, erheblich Schaden zu nehmen.“

Komplexer Kopierer erzeugt eine Dublette

Es ist ungefähr so, als wolle man Passagen eines Buches lesen, während man es zur selben Zeit kopiert. Dass dabei Fehler entstehen können, liegt auf der Hand. In der Neuroblastom-Zelle ist das nicht anders. Dort erzeugt ein komplexer Kopierer Schritt für Schritt eine Dublette des Erbguts, der DNA - ein Vorgang, der sich Replikation nennt. Gleichzeitig findet aber noch ein weiterer Prozess statt, die Transkription. Dabei schreibt eine ganz andere Maschine die DNA-Abschnitte ab, die die Zelle benötigt, da sie die Bauanleitung für wichtige Proteine enthalten.

Auch in gesunden Zellen laufen Replikation und Transkription ein Stück weit parallel. In Neuroblastomen verschärft MYCN dieses Dilemma allerdings deutlich. „Es kommt also zu einem Konflikt“, sagt Papadopoulos. „Als Folge kann der DNA-Faden beispielsweise zerreißen. Wenn dieser Fehler nicht schnell repariert wird, bedeutet das für die Zelle das Todesurteil.“ Zusammen mit Kolleginnen und Kollegen hat er in seiner Studie erforscht, wie sie dieser Gefahr begegnet.

Unterstützung durch einen zelleigenen Schredder

Demnach nutzt sie dazu zwei unterschiedliche Mechanismen: Einerseits kann MYCN eine Art Schredder im Zellkern zur Hilfe rufen, das RNA-Exosom. Dieses unterbindet die Erstellung der Abschriften, die für die Herstellung der Proteine benötigt werden. Der eigentliche Kopierer kann seine Arbeit dadurch ungehinderter verrichten.

Kann MYCN kein Exosom herbeirufen, rekrutiert es alternativ ein Molekül namens BRCA1. Dieses Molekül gibt in Entstehung begriffene DNA-Abschriften gewissermaßen zur direkten Vernichtung frei. Zudem werden dann als Folge auch keine weiteren Abschriften mehr erstellt, so dass der Weg für den Kopierer ebenfalls frei ist.

Die Ergebnisse der Studie lassen sich möglicherweise auch für künftige Therapien nutzen. So hoffen die Forschenden, durch geeignete Wirkstoffe die Zusammenarbeit zwischen MYCN und BRCA1 stören zu können. „Wenn wir dann noch zusätzlich verhindern, dass MYCN das Exosom zur Hilfe ruft, könnte es in den Tumorzellen gehäuft zu schwerwiegenden DNA-Schäden kommen“, erklärt Dimitrios Papadopoulos. „Auf diese Weise ließen sie sich vielleicht abtöten - und zwar ganz gezielt, ohne dass Schäden an anderen Zellen zu befürchten sind.“

Publikation

Dimitrios Papadopoulos et. al.: MYCN recruits the nuclear exosome complex to RNA polymerase II to prevent transcription-replication conflicts. Molecular Cell, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.11.002