Wenn in Nervenzellen die Müllabfuhr streikt

Mehr als 100.000 Menschen in Deutschland sind von einer Muskelkrankheit betroffen. Im Volksmund spricht man oft von Muskelschwund, denn die Abnahme der Muskelmasse ist ein wesentliches Symptom dieser Erkrankungen, von denen es etwa 800 verschiedene Formen gibt. Da diese oft progressiv verlaufen, schwerwiegend und derzeit nicht heilbar sind, kommt der Forschung in diesem Bereich eine enorme Bedeutung zu.

Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) in Gießen erhielt der Naturwissenschaftler Dr. Patrick Lüningschrör vom Institut für Klinische Neurobiologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) am 20. März 2025 den mit 7.500 Euro dotierten Felix-Jerusalem-Preis. Mit dieser Auszeichnung unterstützt die DGM junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler für Verdienste bei der Erforschung von Pathomechanismen und für objektiv nachvollziehbare Therapieerfolge bei allen Formen neuromuskulärer Erkrankungen.

Unerwartete Zusammenarbeit von zwei Proteinen

In einer Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, konnte der UKW-Forscher zusammen mit einem internationalen Team einen unerwarteten pathophysiologischen Mechanismus aufklären, der Nervenzellen vor Schäden schützt. „Wir konnten zeigen, dass der Guanin-Austauschfaktor PLEKHG5 die unkonventionelle Sekretion von SOD1 vermittelt. Dieser Mechanismus verhindert, dass sich SOD1 intrazellulär anreichert und zu einer neuronalen Dysfunktion führt“, erklärt der Wissenschaftler.

Das Überraschende und Interessante an dieser Studie sei das Zusammenspiel zweier Proteine, die mit unterschiedlichen Erkrankungen bestimmter Nervenzellen in Verbindung gebracht werden. Fehlgefaltete Proteine wie die mutierte Form des Enzyms Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) spielen zum Beispiel eine zentrale Rolle bei der familiären Form der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Mutationen im Protein PLEKHG5 sind die Ursache für verschiedene Formen von Motoneuron-Erkrankungen, die das untere, spinale Motoneuron betreffen. Die Aufgabe dieser Nervenzellen besteht darin, durch Impulse die Muskeln in Aktion zu versetzen.

Mechanismus klinisch hoch relevant

Normalerweise werden Proteine von speziellen Zellstrukturen abgebaut. Da SOD1 jedoch sehr stabil ist und dazu neigt, toxische Aggregate zu bilden, ist es sehr wichtig, dieses Protein effizient aus den langen Ausläufern der Nervenzellen, zu entfernen. „Fehlt das Protein PLEKHG5, bleibt SOD1 in der Zelle stecken und sammelt sich an - ähnlich wie Müll, der nicht entsorgt werden kann und sich stapelt“, beschreibt Lüningschrör die Entdeckung.

Das bedeutet: Eine gestörte Entsorgung von SOD1 kann zur ALS beitragen. „Deshalb ist das Zusammentreffen dieser beiden Proteine in einem gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus klinisch hoch relevant und eröffnet neue therapeutische Ansatzpunkte“, sagt der Neurobiologie.

Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für größere Patientengruppe

Kürzlich wurde zum Beispiel mit Toferesen eine effektive Therapie für ALS-Patienten mit SOD1 Mutationen entwickelt. Aufgrund der Erkenntnisse von Lüningschrör und seinem Team gibt es erste Überlegungen, dieses Medikament unter Umständen auch für betroffene Patienten mit PLEKHG5-Mutationen einzusetzen.

In den nächsten Schritten will das Team in präklinischen Studien untersuchen, ob die Anhäufung von SOD1 tatsächlich die Ursache der PLEKHG5-assozierten Erkrankungen sind. Aus zellbiologischer Perspektive wäre es Lüningschrör zufolge spannend weiter aufzuschlüsseln, wie SOD1 erkannt wird, um aus der Zelle ausgeschleust zu werden.

Publikation

Hutchings AJ, Hambrecht B, Veh A, Giridhar NJ, Zare A, Angerer C, Ohnesorge T, Schenke M, Selvaraj BT, Chandran S, Sterneckert J, Petri S, Seeger B, Briese M, Stigloher C, Bischler T, Hermann A, Damme M, Sendtner M, Lüningschrör P. Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy. Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8622. doi: 10.1038/s41467-024-52875-5. PMID: 39366938; PMCID: PMC11452647.