IZKF-Projektförderung

Projekttitel

Die Rolle von Bakterien und Viren bei der erworbenen Thrombozytendysfunktion von Patienten mit Sepsis

Projektleiter

• Prof. Dr. Harald Schulze
  Institut für Experimentelle Biomedizin I
• PD Dr. Dirk Weismann
  Medizinische Klinik und Poliklinik I

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Sepsis und Septischer Schock stellen eine gemeinsame Endstrecke heterogener Infektions-Erkrankung dar, in deren Folge es zu einer dysregulierten Immunantwort kommt und die bis zum Multiorganversagen voranschreiten kann. Die Zahl der Thrombozyten steigt oft im Rahmen der initialen Entzündungsreaktion an (reaktive Thrombozytose), sinkt dann aber massiv ab (disseminierte Verbrauchskoagulopathie). Die Thrombozytenzahl findet auch Eingang in die Beurteilung der Schwere der Erkrankung (SOFA-Score). Eine veränderte Thrombozytenfunktion bei Sepsis ist bislang nur unzureichend untersucht worden. Unsere Vordaten legen nahe, dass es trotz der heterogenen Grunderkrankung zu einer selektiven Beeinträchtigung des ITAM-Signalwegs kommt, was zu einem Verlust der vaskulären Integrität (capillary leak) beitragen könnte. Durch einen komplementären Einsatz von Durchflusszytometrie, Aggregometrie und Western Blotting konnten wir bei bislang allen untersuchten Sepsis-Patienten zeigen, dass sie bei Aufnahme auf die Intensivstation eine stark reduzierte Reaktivität der Thrombozyten im ITAM-Signalweg nach Aktivierung des Kollagen-Rezeptors GPVI oder des C-Typ Lectins (CLEC-2) aufweisen, während Agonisten für andere Rezeptoren nur wenig beeinträchtigt sind. In diesem Forschungsprojekt planen wir
(1) die systematische Charakterisierung dieses Defekts zu definierten Zeitpunkten im Krankheitsverlauf,
(2) die Durchführung von Kreuzinkubationen zur Studie inwieweit die inhibitorischen Aktivitäten durch humorale oder zelluläre Faktoren auf Thrombozyten vom Gesundspender übertragen werden können und
(3) die Etablierung und Durchführung einer prospektiven Kohortenstudie als Pilotstudie zur Dokumentation und Korrelation unserer Befunde mit klinischen Parametern bzw. Confounders. Perspektivisch sollen mittels Multiplex- oder -omics-Ansätzen mögliche Faktoren in Plasma oder auf Leukozyten von Patienten weiter identifiziert und untersucht.

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Experimentelle Biomedizin Lehrstuhl I
Medizinische Klinik I 

Projekttitel

Organoid-Immunzell-Ko-Kultur-Modelle der Immunevasionsmechanismen in Kopf-Hals-Krebs

Projektleiter

• Dr. Kai Kretzschmar
  Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ)
• PD Dr. med. Dr. med. dent. Stefan Hartmann
  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) gehören zu den häufigsten Krebsarten. Die Standardbehandlung dieser Krebsart umfasst chirurgische Eingriffe in Kombination mit Strahlen und/oder Chemotherapie. Die Überlebensraten sind jedoch gering und die Rezidivraten hoch. Immuncheckpointinhibition (ICI) wurde vor kurzem als Therapie von metastasiertem oder rezidiviertem HNSCC zugelassen. Es sprechen jedoch nur etwa 15-20% der Patienten auf die Behandlung an. Deshalb ist es von großer Bedeutung die Gründe für das Therapieversagen zu finden und Methoden zu entwickeln, die das Ergebnis einer ICI-Behandlung vorhersagen. In unserem Projekt wollen wir ein neuartiges, auf Organoidtechnologie basierendes, immunonkologisches Modelsystem entwickeln, um Mechanismen der ICI-Therapieresistenz im HNSCC zu untersuchen. Organoide sind in vitro erzeugte dreidimensionale Zellverbände, die ihr Ursprungsgewebe akkurat nachbilden. Wir haben Protokolle für die Züchtung von Organoiden aus Krebs- und aus Normalgewebe der Mundschleimhaut entwickelt, welche wir anwenden werden, um eine Biobank aus Patientenproben aufzubauen. Der Erfolg von ICI basiert auf der Reaktivierung von T-Killerzellen, die gegen Tumorgewebe gerichtet sind. Wir werden diesen Prozess nutzen, um mit Hilfe von HNSCC-Organoiden patientenspezifische tumorreaktive T-Zellen zu züchten. Um die spezifische Immunität gegen das Tumorgewebe zu validieren, werden wir Organoid-Tötungsanalysen durchführen. Anschließend werden wir die Genexpressionsprofile von Organoiden mit erfolgreicher T-Zellzüchtung mit denen von Organoiden ohne T-Zellaktivierung vergleichen, um potentielle Markergene für die Immunevasion zu identifizieren. Dieses innovative Projekt bringt Partner aus klinischer Forschung und Grundlagenforschung zusammen. Gemeinsam werden wir neue immunonkologische Methoden entwickeln und die Mechanismen der Immunevasion im HNSCC besser verstehen, um so langfristig den Behandlungserfolg beim Einsatz von ICI-Therapeutika zu erhöhen.

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Institut für Virologie und Immunbiologie
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Projekttitel

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von CAR T-Zellen in präklinischen Tumormodellen beim Glioblastom

Projektleitung

• Dr. med. Vera Nickl
  Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
• Dr. rer. nat. Thomas Nerreter
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne Hirntumor des Erwachsenenalters mit infauster Prognose und einem mittleren Überleben von 14,6 Monaten. Neue Therapieansätze werden dringend benötigt. Die CAR (Chimärer Antigenrezeptor) T-Zell-Therapie hat bei hämatologischen Erkrankungen bereits gute Therapieerfolge erzielt, bei soliden Tumoren ist die Wirksamkeit bislang noch stärker begrenzt, beim GBM etwa ist eines der größten Hindernisse die hohe intrapersonelle Antigenheterogenität; zudem wird es von der Blut-Hirn-Schranke (BHS) vom Blutkreislauf abgeschirmt. Um diese Barrieren zu überwinden, haben wir eine ausführliche Antigenselektion für geeignete Targets vorgenommen und möchten zudem untersuchen, inwieweit eine T-Zell-Optimierung zur besseren Überwindung der BHS beiträgt. Wir konnten in unseren Vorversuchen zeigen, dass GBM- und Patientenzelllinien nicht die Oberflächeneigenschaften des GBM repräsentieren und für weitergehende Untersuchungen der CAR T-Zell Eigenschaften und die Interaktion mit GBM-Zellen ungeeignet sind. Daher sind patientennahe ex vivo Modelle nötig; wir konnten sowohl flexibel einsetzbare 3D-Organoide als auch 2D-Tumorslices, welche zusätzlich das Tumormicroenvironment repräsentieren, in unserem Labor etablieren. Drei CAR-Konstrukte haben sich in unseren in vitro Vorversuchen in Bezug auf die kardinalen CAR T-Zell Funktionen (Zytotoxizität, Zytokinproduktion und Proliferation) im Vergleich zu anderen Konstrukten durchgesetzt. Ziel des Projektes ist es a) die Antitumorreaktivität der CAR T-Zellen gegen diese Targets bei Anwendung auf primären GBM-Organoiden und Tumorslices und b) die Antitumorreaktivität der CAR T-Zellen im Mausmodell zu charakterisieren. Wir möchten dazu die CAR T-Zellen zunächst intracerebral verabreichen und bei erfolgreicher Testung den Weg der i.v. Applikation im murinen Modell nach Anpassung der Zellen zur besseren Passage der BHS beschreiten.

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Neurochirurgische Klinik und Poliklinik 
Medizinische Klinik II 

Projekttitel

Strukturelle und funktionelle Charakterisierung von Hemibodies und ihren Zielantigenen

Projektleitung

• Dr. med. Thomas Bumm 
  Medizinische Klinik und Poliklinik II
• Dr. rer. nat. Florian Sauer
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
• Prof. Dr. rer. nat. Caroline Kisker
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Zielgerichtete T-Zell vermittelte Immuntherapien verändern die heutige Krebsmedizin. Geeignete Zielantigene für diese hoch effektiven Therapien sind jedoch rar. Das führt dazu, dass diese Strategien bisher auf wenige Tumortypen beschränkt sind. Um diesen Nachteil aller aktuellen zielgerichteten T-Zell vermittelten Immuntherapien zu überwinden, haben wir eine neue Antikörpertechnik (Hemibody Technologie) entwickelt, die aus zwei komplementären Antikörper-Hälften besteht und gegen eine Antigenkombination anstelle eines einzelnen Zielantigens gerichtet ist. Jede Hälfte (Hemibody) enthält ein Antigen-spezifische Bindedomäne (scFv) an welches entweder die variable leichte (VL) oder variable schwere (VH) Kette eines Anti-CD3-Antikörpers fusioniert ist. Wenn die beiden Hemibodies gleichzeitig ihr jeweiliges Antigen auf einer doppelt-Antigen positiven Zelle binden, werden sie ausgerichtet und können erst jetzt die ursprüngliche CD3-Bindungsstelle wieder herstellen um T-Zellen zu binden und zu aktivieren. Einzel-Antigen positive Zellen werden verschont. Anhand präklinischer Modelle für das Multiple Myelom konnten wir zeigen, dass Myelom spezifische Hemibodies ausschließlich T-Zellen gegen doppelt-Antigen positive Myelomzellen aktivieren und einzel-Antigen positive Zellen verschonen. Diese neue Hemibody-Technik ermöglicht eine hoch präzise Immuntherapie von Krebserkrankungen, für die es bisher keine Immuntherapien gibt. Ziel dieses Projekts ist es grundlegende Fragen zur Hemibody-Architektur zu lösen. Ein besseres Verständnis, wie die einzelnen Hemibody-Domänen aufeinander ausgerichtet sind und sich gegenseitig beeinflussen, wird entscheidend sein, um diese neuartige Technik für die klinische Anwendbarkeit weiterzuentwickeln. In einer interdisziplinären Forschungskooperation wollen wir daher mittels Kristallstrukturanalyse verschiedene Hemibody-Formate untersuchen und gleichzeitig alternative Expressionsmethoden verfolgen, um die Hemibody Produktion zu erhöhen.

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Medizinische Klinik II 
Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging 

Projekttitel

Untersuchungen zur Ferroptose in nicht-alkoholischer Steatohepatitis - hepatozellulärem Karzinom

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Jose Pedro Friedmann Angeli
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
• Prof. Dr. med. Andreas Geier
  Medizinische Klinik und Poliklinik II
• Prof. Dr. rer. nat. Antje Gohla
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die Identifizierung effektiver therapeutischer Angriffspunkte ist von vordringlicher klinischer Bedeutung bei dem mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis assoziierten, hepatozellulären Karzinom (NASH-HCC). Neueste Befunde deuten darauf hin, dass Ferroptose eine wichtige Rolle in NASH und HCC spielen könnte. Eine systematische Analyse der humanen oder murinen Leber wurde jedoch noch nie unter diesem Aspekt durchgeführt. Unser proof-of-concept Antrag soll diese Wissensbasis schaffen. Der Projektvorschlag hat drei Hauptziele, die mit drei ineinandergreifenden Arbeitspaketen erreicht werden sollen. Erstens werden wir eine umfassende Analyse von Patientenmaterial der Würzburger NAFLD Kohorte und der Würzburger Leberkrebs Kohorte durchführen, um zu verifizieren, ob Ferroptose an der Pathologie von humanem NASH und NASH-HCC beteiligt ist. Zweitens werden wir ferroptotische Signaturen in Mauslebern untersuchen. Hierzu steht ein ernährungsinduziertes Fettleber (NAFLD)-NASHHCC Modell, sowie ein Fettleber-unabhängiges HCC-Modell zur Verfügung. In diesen beiden Modellen werden wir mit Hilfe vorhandener gendefizienter Mäuse den Einfluss des neu entdeckten Ferroptose Suppressor Proteins FSP1 auf die NAFLD-NASH-HCC Pathologie und –Progression überprüfen. Drittens werden wir in funktionellen Studien an humanen und murinen organotypischen Leberschnitten ex vivo neue Ferroptose-modifizierende pharmakologische Optionen erforschen. Insbesondere werden wir die Beteiligung von FSP1 an Entzündung und Immunantwort in der Leber analysieren, und die Machbarkeit
einer pharmakologischen FSP1-Inhibition evaluieren. Zusammengefasst wird dieser Ansatz grundlegende Informationen zu humanen und murinen Ferroptose-Signaturen bei NAFLD-NASH-HCC liefern; zeigen, ob FSP1 eine geeignete Zielstruktur für die Behandlung therapieresistenter Lebertumore darstellt; und das Fundament für zukünftige mechanistische und translationale Studien legen.

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Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging 
Medizinische Klinik II 
Institut für Pharmakologie und Toxikologie 

Projekttitel

Glucocorticoid-Signaling in Makrophagen im Tumor und drainierenden-Lymphknoten beim Melanom

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Julia Krug
  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
• Prof. Dr. Astrid Schmieder
  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
• Dr. rer. nat. Angela Riedel
  Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) für Krebsforschung

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Das Melanom ist eine der fünf häufigsten Krebsarten weltweit. Während Patienten mit lokalem oder regionalem Befall eine gute 5-Jahres-Überlebensrate haben, sinkt diese Rate bei Patienten mit metastasiertem Melanom. Ein großer Durchbruch in der Melanomtherapie wurde mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wie Anti-PD-1 erzielt und führte bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu einer langanhaltenden Wirkung. Dennoch treten bei Patienten Toxizitäten und Resistenzen gegen die ICI auf. Daher ist es wichtig, den zugrundeliegenden Mechanismus der Metastasierung und Therapieresistenz zu verstehen, um die klinische Anwendbarkeit zu verbessern. Tumor-drainierende Lymphknoten sind oft von Metastasen betroffen und involviert in der Entwicklung von ICI-Resistenzen. Außerdem korreliert eine hohe Anzahl entzündungshemmender Makrophagen in Melanomen mit dem Fortschreiten der Krankheit und der Resistenz gegen eine Therapie mit ICIs.

Ziel dieses Projektes ist es Signalwege oder Zelltypen, insbesondere von Makrophagen, in den Melanom drainierenden Lymphknoten unter ICI-Therapie, die für eine Therapieresistenz verantwortlich sind zu identifizieren. Dazu sollen Makrophagen spezifische knock-out Mausmodelle und Patientenproben genutzt und mit hochauflösenden Methoden wie Einzelzell-RNA Sequenzierungen kombiniert werden. Dies ist von großer Bedeutung für die Entwicklung verbesserter und weniger toxischer Behandlungsstrategien.

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Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) für Krebsforschung

Projekttitel

Role of antigen-specific CD4+ T-cells in myocardial infarction and repair

Projektleiter

• Dr. Gustavo Ramos
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI)

Laufzeit

 01.01.2021 - 31.12.2023

Abstract

Emerging concepts in cardiology suggest that the infarcted myocardium could be also perceived as a “wounded” tissue under frank repair process. Such repairoriented perspective of myocardial infarction (MI) has expanded our concerns to beyond the borders of cardiology and has raised new interesting possibilities to cope with infarcted patients. In January 2018, I received an initial support from the Interdisciplinary Centre for Clinical Research to establish an independent Junior Research Group – the “Immunocardiology Lab” - aimed at investigating how adaptive immune phenomena impact post-MI inflammation and repair processes. Over the past two and a half years our team has uncovered what cardiac antigens trigger CD4+T-cell responses after myocardial infarction and has elucidated some fundamental principles governing T-cell differentiation after MI in mice and humans. Moreover, after securing other competitive national (DFG, BMBF) and European (ERA-NET-CVD) third-party grants, and after recruiting an early-career Clinician Scientist, the team has rapidly expanded and now counts with 11 lab members. In the meantime, “Immunocardiology” has become a major research topic in Würzburg and it constitutes as the core of a new proposal for establishing a Collaborative Research Centre titled “Cardio-Immune Interfaces”, to which my lab has critically contributed. Based on these developments, we propose to extend the current project to further scrutinize how myosin-specific CD4+ T-cells differentiate in the injured heart and impact its healing outcomes.

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Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)

Projekttitel

Rolle der Peroxisomen in kompensatorischer metobolischer Adaption bei Herzinsuffizienz

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Jan Dudek
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz

• Prof. Dr. med. Srikanth Karnati
  Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit

01.01.2022-31.12.2024

Abstract

Das Barth-Syndrom (BTHS) ist eine seltene, vererbte Kardiomyopathie, die durch dysfunktionelle Mitochondrien verursacht wird. Mitochondriale Defekte verursachen auch bei anderen Herzerkrankungen erhebliche Veränderungen des Herzstoffwechsels. Die Rolle von Peroxisomen bei kompensatorischen Reaktionen des Metabolismus auf dysfunktionelle Mitochondrien ist zurzeit wenig erforscht. In diesem kooperativen Projekt werden therapeutische Strategien entwickelt, die die Fähigkeit der Peroxisomen zu kompensatorischen metabolischen Adaptionen ausnutzen. Mit dem Fachwissen von Srikanth Karnati von der Abteilung für Anatomie werden wir analysieren, wie sich die peroxisomale Morphologie, das Proteom, das Lipidom und ihre strukturelle Wechselwirkung mit Mitochondrien beim Barth-Syndrom verändern. Die Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien ist die wichtigste Energiequelle im gesunden Herzen. Jan Dudek vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) ist Experte für mitochondriale Biochemie und wird analysieren, ob eine koordinierte Regulierung des peroxisomalen Fettsäureumsatzes und der Redoxabwehr mitochondriale Defekte bei BTHS kompensieren kann. Wir werden untersuchen, ob die therapeutische Unterstützung der peroxisomalen Plasmalogen- Biosynthese eine Verbesserung der Herzfunktion bewirkt. Da es derzeit keine Heilung für BTHS gibt, entwickelt diese Studie einem therapeutischen Behandlungsplan, bei dem das Potential von Peroxisomen zur kompensatorische Adaption des Stoffwechsels ausgenutzt wird.

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Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
 

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Projekttitel

Rekombinante C1q/TNF-related proteins (CTRPs) als potentielle Therapeutika in metabolischen Erkrankungen

Projektleitung

• Prof. Dr. Kristina Lorenz
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

• Prof. Dr. Harald Wajant
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

• PD Dr. Heike Hermanns
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.07.2020-30.06.2023

Abstract

Hauptprojektziel ist es die Nutzbarkeit einer konservierten Familie von sezernierten Plasmaproteinen, den C1q/tumor necrosis factor (TNF)-related proteins (CTRPs) zur Behandlung von Manifestationen des metabolischen Syndroms zu untersuchen. Hierfür soll geklärt werden, ob rekombinante CTRP-Varianten, insbesondere von CTRP2, CTRP3, CTRP9 und CTRP10, eine protektive Wirkung auf den Myokardinfarkt und/oder die Progression der NAFLD haben. Hierzu werden unterschiedliche Myokardinfarktmodelle (permanente und transiente Ligatur der linken Koronararterie) sowie Diät-induzierte Modelle für Typ-2 Diabetes und NASH verwendet. Zudem sollen durch systematische Bindungsstudien mit Luziferase-CTRP-Fusionsproteinen primäre Zellen oder Zelllinien identifiziert werden, welche die Rezeptoren für die genannten CTRPs exprimieren, um so die Voraussetzungen für die spätere Klonierung dieser Rezeptoren in einem Folgeprojekt zu schaffen. Komplette CTRPs sind oft unterschiedlich oligomerisiert und trimere und oligomere Varianten eines CTRPs können sich in ihrer Aktivität unterscheiden. Die tierexperimentellen Studien werden daher mit CTRP-Varianten definierter trimerer oder hexamerer Stöchiometrie durchgeführt. Hierbei wird der Umstand genutzt, dass die rezeptorbindende gCTRPDomäne der CTRPs trimer vorliegt und N-terminal mit anderen Proteindomänen ohne Funktionsverlust fusioniert werden kann. So sollen trimere Serumalbumin- und hexamere Fc-TNC-CTRP-Varianten der oben genannten CTRPs für die in vivo Studien eingesetzt werden. Die Serumalbumin- bzw. auch die Fc- Domäne stellen dabei sicher, dass die verwendeten gCTRP-Varianten, im Gegensatz zu rekombinanten konventionellen CTRPs und gCTRPs, eine ausreichend hohe Serumverweildauer haben, um praktikabel tierexperimentell eingesetzt werden zu können.

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Medizinische Klinik und Poliklinik II

Projekttitel

Schnelle hyperintense MR Bildgebung kortikaler und trabekulärer Knochenanteile

Projektleiter

• Prof. Dr. rer. nat. Tobias Wech
  Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
• Dr. rer. nat. Johannes Tran-Gia
  Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die medizinische Bildgebung von Knochen ist klassischerweise die Domäne von röntgenbasierten Systemen. Diese bieten zwar erstklassige Möglichkeiten (Auflösung, Signal-Rausch-Verhältnis) zur Abbildung anorganischer Komponenten, organische Komponenten spielen jedoch meist nur eine untergeordnete Rolle. Die strahlungsfreie Magnetresonanztomographie hingegen verspricht eine - zumindest theoretisch - wesentlich umfassendere Charakterisierung des Knochens. Aufgrund der extrem kurzen T2*-Relaxationszeiten des MR-Signals ist kortikaler und trabekulärer Knochen jedoch typischerweise im klassischen MR-Bild völlig unsichtbar ("Signal-Void"). Durch das Auslesen des MR-Signals unmittelbar nach der Anregung erlauben experimentelle Techniken auf Basis ultrakurzer Echozeiten (UTE) jedoch auch Gewebe mit einer T2*-Relaxationszeit im Bereich von 100 us signalreich darzustellen. Auch wenn in zahlreichen Publikationen bereits vielversprechende Anwendungen gezeigt wurden, ist die Aufnahmezeit noch zu lange für eine Routineanwendung mit ausreichender Bildqualität. Dies könnte auch der Grund dafür sein, dass die überwiegende Mehrheit der bisherigen In-Vivo-Berichte nur Studien an gesunden Probanden umfasst. Der erste Teil des Projekts zielt daher darauf ab, einen datengetriebenen Rekonstruktionsalgorithmus zu entwickeln, der die Methodik der UTE-MRT-basierten Knochenbildgebung in ein klinisch anwendbares Verfahren überführt. Anschließend wird das Potential der Technik für zwei vielversprechende Anwendungen in der Nuklearmedizin untersucht. Erstens wird die schnelle UTE-MRT-Bildgebung für eine umfassende Volumenanteilsquantifizierung der verschiedenen Knochenkomponenten in Lendenwirbeln eingesetzt, um den Grundstein für eine patientenspezifische Dosimetrie und damit für eine personalisiertere Radionuklidtherapie zu legen. Zweitens sollen die Möglichkeiten der Methode zur besseren Charakterisierung von kortikalem und trabekulärem Knochen bei Patienten mit Osteoporose untersucht werden.

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Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie

Nuklearmedizin 

Projekttitel

Hochaufgelöste strukturelle und funktionelle Bildgebung des Gehirns zur Untersuchung subkortikaler Kerngebiete

Projektleitung

• Prof. Dr. rer. nat. Grit Hein
  Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
• Prof. Dr. Matthias Gamer
  Lehrstuhl für Psychologie I
• Dr. rer. nat. Maxim Terekhov
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Das vorliegende Projekt verknüpft klinisch-relevante Forschung am Zentrum für Psychische Gesundheit (ZEP) mit biomedizinischer Methodenexpertise der Abteilung „Kardiovaskuläre Bildgebung“ am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz. Das Projekt zielt darauf ab, die neuronale 7T Bildgebung am Standort Würzburg zu etablieren, und durch neue Methoden zu optimieren, die zur hochaufgelösten Darstellung klinisch relevanter, subkortikaler Strukturen (z.B. Locus coeruleus, periaquäduktales Grau, Hypothalamus, Amygdala) verwendet werden können. Dysfunktionen in diesen Regionen spielen eine zentrale Rolle in einer Vielzahl von neuropsychiatrischen (z.B. Angststörungen) und neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Morbus Parkinson) sowie Schmerzerkrankungen und Störungen der zentralen Herzregulation. Probleme bei der hochaufgelösten Darstellung dieser Regionen bestehen zum einen in der Korrektur von Suszeptibilitätsartefakten, die insbesondere in Zielregionen in der Nähe großer Blutgefäße und Liquorräume entstehen. Zum anderen ist eine verbesserte strukturelle Lokalisation der interessierenden Hirnregionen zur optimalen Einordnung der gewonnenen funktionellen Einblicke notwendig. Der Lehrstuhl „Molekulare und Zelluläre Bildgebung“ hat Methoden zur Artefaktkorrektur und zur Segmentierung von Geweben im Herzen entwickelt. In unserem Projekt werden diese Ansätze erstmals auf die neuronale Bildgebung zur Untersuchung klinisch relevanter subkortikaler Strukturen übertragen. Neben der Etablierung der neuronalen 7T Bildgebung am Standort Würzburg, trägt unser Projekt somit auch insgesamt zur Stärkung der lokalen Bildgebungsexpertise bei. Basierend auf den entwickelten Methoden können funktionelle und strukturelle Aspekte kleiner neuronaler Strukturen und Kerngebiete in hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung abgebildet werden, was für eine Translation von Tiermodellen auf Humanstudien, sowie für die mechanistische Untersuchung einer Reihe von Erkrankungen von großer Bedeutung ist.

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Psychiatrie 

Lehrstuhl für Psychologie I - Biologische Psychologie, Klinische Psychologie und Psychotherapie 

Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)

Projekttitel

Etablierung superhochauflösender Mikroskopie-Verfahren für die Klassifizierung neuropathischer Veränderungen

Projektleiterinnen

• PD Dr. med. Kathrin Doppler
  Neurologische Klinik und Poliklinik
• Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Ein wesentliches Element in der Diagnostik von Erkrankungen der peripheren Nerven ist ihre morphologische Beurteilung. Neben axonalen und demyelinisierenden Formen der Schädigung, wurde kürzlich die seltenere Gruppe der (Para-) Nodopathien als dritte Entität deklariert, bei der primär die nodale bzw. paranodale Region des Ranvierschen Schnürrings betroffen ist. Sowohl bei demyelinisierenden Polyneuropathien, die häufig paranodal beginnen, als auch bei Patienten mit Autoantikörpern gegen paranodale Proteine, sind Veränderungen der Schnürringarchitektur bereits beschrieben. In Zupfnervpräparaten oder (weniger invasiv) in Hautbiopsien kann mit konventioneller Fluoreszenzmikroskopie bei Patienten mit demyelinisierender Neuropathie eine Verlängerung der Ranvierschen Schnürringe dargestellt werden, z.T. auch eine Dispersion von Schnürringproteinen bis in die Internodien, also die Bereiche zwischen den Schnürringen. Der komplexe Aufbau der Ranvierschen Schnürringe lässt jedoch annehmen, dass bereits leichte Veränderungen der Anordnung der Schnürringproteine Effekte auf die Funktion der Nervenleitung haben könnten. Modernste Lokalisationsmikroskopie wie dSTORM (direkte optische stochastische Rekonstruktionsmikroskopie) erlauben eine deutlich detailreichere Darstellung der Schnürringarchitektur und axonalen Strukturproteinen, so dass davon auszugehen ist, dass auch frühe, kleine Veränderungen aufdeckt werden können. Ziel unserer Studie ist es, Marker für die demyelinisierende, axonale und (para-)nodale Schädigung peripherer Nerven an Zupfnervpräparaten aus Nervenbiopsien zu etablieren, und mittels dSTORM Veränderungen der Schnürringarchitektur bei Neuropathien sichtbar zu machen. Diese sollen dann in einem zweiten Schritt auf Hautbiopsien übertragen werden, denn diese eignen sich aufgrund der geringen Invasivität ideal, um den Ansatz breit diagnostisch und weiterführend wissenschaftlich nutzbar zu machen.

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Neurologische Klinik und Poliklinik
Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging

Projekttitel

Untersuchung der mitochondrialen Funktion in Zellmodellen von PARK2-CNV Trägern*innen mit adulter ADHS

Projektleiterinnen

• Prof. Dr. med. Sarah Kittel-Schneider
  Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
• Dr. rer. nat. Antje Appelt-Menzel
  Lehrstuhl für Regenerative Medizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die Aufmerksamkeitsdefizits-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der häufigsten entwicklungspsychiatrische Erkrankungen, bis zu 5 % der Kinder und 3 % der Erwachsenen sind betroffen. Ursachen der Erkrankung sind bis zu 80 % genetisch bedingt, in den letzten Jahren wurden sowohl häufige (Einzelbasenpolymorphismen) als auch seltene Risikogenvarianten (z.B. Kopienzahlenvarianten, CNVs) als mit der Erkrankung assoziiert gezeigt. Zudem gibt es Hinweise dafür, dass Gen-Umwelt-Entwicklungsinteraktionen zur Ausprägung der ADHS beitragen. In eigenen Voruntersuchungen (Prof. Dr. Kittel-Schneider) entwickelten wir ein patienten-generiertes Zellmodell, bei welchem wir aus Fibroblasten von ADHS Patienten mit/ohne CNV im PARK2 Gen humane pluripotente Stammzellen rückprogrammierten und diese in dopaminergen Neuronen differenzierten. In den Fibroblasten und den dopaminergen Neuronen konnten wir erste Hinweise für eine mitochondriale (Mt) Dysfunktion finden. Dies soll nun zusammen mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (Dr. rer. nat. Antje Appelt-Menzel) in corticalen Neuronen (cN) und komplexen Bluthirnschrankenmodellen (BHS) validiert und weiter untersucht werden, da neue Erkenntnisse über mitochondriale Dysfunktion auch für potentiell effektive neue Behandlungsoptionen mit z.B. antioxidativ wirksamen Substanzen nützlich sein können. Sowohl Mt Dysfunktionen in den cN als auch in der BHS könnten zur Entstehung und Symptomatik der ADHS beitragen. Daher soll ein neues „Organ-on-a-chip“ ADHS-Modell aus neuronalen und BHSZellen entwickelt werden. Weiterhin werden wir Gen-Umwelt-Interaktionen mithilfe von bekannten pränatalen Risikofaktoren der ADHS nachbilden und den Einfluss von therapeutischen Substanzen auf die stressbedingten Veränderungen untersuchen. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt sollen u.a. in Zukunft dazu dienen, dynamische Modelle zum Screening potentieller neuer Medikamente zu entwickeln.

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Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (TERM)

Projekttitel

Relevanz von LASP1 für die Initiierung, Aufrechterhaltung und Progression der CML-Erkrankung

Projektleitung

• Prof. Dr. Elke Butt-Dörje
  Institut für Experimentelle Biomedizin II
• PD Dr. Jochen Frietsch
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

BCR::ABL1-unabhängige Mechanismen werden nicht nur für die Entwicklung von Resistenzen bei aktiver CML-Erkrankung, sondern auch für den anhaltenden Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) mit verantwortlich gemacht.

Bislang konnte gezeigt werden, dass die verminderte Expression des LIM and SH3 domain protein 1 (LASP1) in leukämischen Vorläuferzellen mit Patienten korreliert, die nicht auf eine Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib ansprechen. LASP1 interagiert und stabilisiert CXCR4, den Chemokinrezeptor, der für das „homing“ der Stammzellen ins Knochenmark verantwortlich ist. In Zellkulturexperimenten führt der Knockout von LASP1 zu einer reduzierten Proliferation und Migration der Zellen. Darüber hinaus führt eine verminderte LASP1-Expression zusammen mit einer Hochregulation des CXCR4 zu einer gesteigerten Zelladhäsion, zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber TKI, einer verringerten Freisetzung von Zytokinen sowie einer reduzierten NK-Zell-Antwort. Insgesamt erscheint bei Patienten ein möglicher Erkrankungsrückfall und eine MRD durch die Expression von LASP1 beeinflusst werden zu können.

Die von uns erhobenen in-vitro Befunde sollen erstmals im Mausmodell getestet und die Bedeutung der Expression von LASP1 für die Initiierung und die Aufrechterhaltung der CML sowie für die Stamm­zell­ka­pa­zität und -persistenz untersucht werden. Hierzu wird Knochenmark einer LASP1-Knockout­maus und einer Kontroll­maus mit BCR::ABL1 transduziert und in letal bestrahlte Mäuse transplantiert. Die Untersuchungen des Engraftments über Blutbild, durch­fluss­zyto­metrische Messungen des Chimärismus und beginnende Krankheitssymptome erlauben dabei erste Rück­schlüsse auf die Erkrankungsinitiierung.

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Institut für Experimentelle Biomedizin II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Projekttitel

Untersuchung der Bedeutung von Glukosetransportern als neue therapeutische Zielstrukturen nach einem Infarkt

Projektleitung

• PD Dr. med. Ulrich Hofmann
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
• Dr. rer. nat. Martin Vaeth
  Institut für Systemimmunologie

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

​Der Myokardinfarkt ist die häufigste Ursache für eine Herzschwäche. Die Beeinflussung der Entzündungsreaktion im Herzgewebe ist ein neues klinisch nicht etabliertes Therapieprinzip nach einem Myokardinfarkt. Die proinflammatorische Aktivität von Leukozyten ist oft mit verstärkter Glykolyse assoziiert. Die Aufnahme von Glukose wird dabei vor allem durch Glukosetransporter (GLUTs) ermöglicht. In diesem Projekt soll die Expression von GLUT1 und GLUT3, sowie die metabolische Aktivität von Leukozyten im infarzierten Herzen zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach einem Myokardinfarkt untersucht werden. Weiterhin soll der funktionelle Effekt von GLUT1/3 in T Zellen und Granulozyten mittels konditioneller knock-out Mäuse untersucht werden. Basierend auf diesen Experimenten sollen therapeutische Studien mit geeigneten GLUT-Inhibitoren durchgeführt werden.

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Medizinische Klinik und Poliklinik I

Institut für Systemimmunologie

Projekttitel

Prävention des M. Parkinson

Projektleitung

• Prof. Dr. Ip Chi Wang
  Neurologische Klinik und Poliklinik    
• Dr. Ronda McFleder
  Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
• Prof. Dr. Matthias Munschauer
  Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Der pathophysiologisch noch weitgehend unverstandene M. Parkinson (PD) ist bislang unheilbar. Hirnautopsien von PD Patienten zeigen dopaminerge Neurodegeneration in der Substantia nigra (SN) und alpha-Synuklein (aSyn) enthaltende Lewy-Körper. Auch wird der Neuroinflammation bei der Entstehung bzw. Progression der Parkinsonerkrankung eine Rolle zugesprochen. Zudem wurden aSyn-spezifische, neurotoxische Effektor T Zellen beschrieben. Daher könnte aSyn eine Zielstruktur für autoreaktive T Zellen darstellen. Wir konnten in einem PD Mausmodell durch stereotaktische AAV-Injektion mutiertes A53T-aSyn in SN Neuronen exprimieren. In Analogie zur humanen Erkrankung finden sich bei diesen Mäusen unlösliche aSyn Ansammlungen, Lewy-Körper, sowie eine dopaminerge Neurodegeneration in der SN mit progredienten motorischen Defiziten. Dieser Phänotyp erwies sich als T Zell-vermittelt.

An diesem Modell möchten wir die präventive Behandlung gegen pathologisches aSyn testen. Unser Arbeitsprogramm beinhaltet 1) die Generierung aSyn-spezifischer Präventionsbehandlung im Mausmodell, 2) den präventiven und 3) therapeutischen in vivo Einsatz dieser Substanzen im A53T-aSyn PD Modell und 4) die Generierung aSyn-spezifischer Substanzen und der Priorisierung bezüglich der Induktion antigenspezifischer Treg-Zellen anhand von Blutproben von Parkinsonpatienten in vitro. Dabei nutzen wir methodisch Verhaltensuntersuchungen an Mäusen, Analysen auf Neurodegeneration des nigrostriatalen Traktes mittels immunhistochemischen Färbungen, FACS und Zytokinanalysen auf Neuroinflammation sowie Einzelzell-Sequenzierung von Immunzellen (CD4+, CD8+ T Zellen, CD11b+ Mikroglia) in verschiedenen Immunkompartimenten (Gehirn, Lymphknoten, Milz, Darm, Blut).

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Neurochirurgische Klinik und Poliklinik

Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research

Projekttitel

Steroidprofile und Mutationsanalysen in der Diagnostik pädiatrischer Patienten mit adrenokortikalem Karzinom

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Max Kurlbaum 
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
• Prof. Dr. med. Verena Wiegering
  Kinderklinik und Poliklinik
• Dr. rer. nat. Elena Bencurova
  Lehrstuhl für Bioinformatik

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

​Hintergrund Adrenokortikale Karzinome (ACC) sind seltene von der Nebennierenrinde ausgehende, hochmaligne Tumore mit einer Inzidenz bei Kindern von ca. 0.3/1 Million/p.a. bei schlechter Prognose mit einem 5-Jahres-Überleben <40%. Für eine chirurgische Resektion, als einzig kurative Option, ist eine frühzeitige Diagnose essentiell. Bisherige Forschung zu klinischer Diagnostik bei pädiatrischen ACCs ist jedoch rar. Fragestellung und Ziele Ausgehend von eigenen Vorarbeiten bei adulten Patienten soll das Potential charakteristischer Steroide in Blut und Urin zur Erstdiagnostik von ACCs bei Kindern identifiziert, validiert und im Zusammenhang mit molekulargenetischen Daten evaluiert werden. Ergänzend sollen Referenzbereiche für Kinder etabliert werden. Methodik Von 50 bereits vorhandenen Tumorproben, die mit Unterstützung eines internationalen Netzwerks gesammelt wurden, werden DNA- und RNAPanelsequenzierungen durchgeführt. Zusätzlich werden Steroide und deren Metabolite mittels LCMS im Urin und Plasma bei Kindern mit Nebennierentumoren gemessen und bioinformatisch anhand von machine learning tools ausgewertet mit dem Ziel diagnostische Signaturen zu identifizieren.

Die Ergebnisse werden im Zusammenhang mit molekulargenetischen Daten bezüglich des diagnostischen Potentials evaluiert. Erwartete Bedeutung Die Etablierung eines charakteristischen Steroid-Panels wird einen deutlichen Fortschritt in der Diagnostik ermöglichen. Insbesondere durch eine frühzeitigere Identifizierung pädiatrischer ACCs kann eine verbesserte Prognose erwartet werden. Durch erweiterte molekulargenetische Daten zu den Tumoren werden potentielle neue Risikogruppen und drugable targets identifiziert. Bezug zur Verbundthematik Für die Bearbeitung dieses Projekts ist die komplementäre Expertise der drei Antragssteller aus drei verschiedenen Institutionen essentiell und wird die Interaktion weiter befördern. 

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Medizinische Klinik und Poliklinik I

Kinderklinik und Poliklinik

Lehrstuhl für Bioinformatik

Projekttitel

Engineered Cells for Myocardial Infarction

Projektleitung

• PD Dr. Gustavo Ramos
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
• Dr. rer. nat. Maik Luu
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Myocardial infarction (MI) has been shown to injure the heart tissue which is accompanied by an inflammatory reaction. A frank repair process due to on exacerbated inflammation can cause cardiac fibrosis that leads to chronic heart failure. Currently, there is no suitable treatment available to manage the post-MI situation. New insights from the immunocardiology lab led by Gustavo Ramos have elucidated the role of cardiac antigens in triggering CD4 T cell responses after MI as one of the fundamental principles governing CD4 T cell differentiation in mice and humans. These serve as basis for novel complementary approaches using engineered immune cells and immunomodulation derived from the cellular immunotherapy field contributed by the Luu lab. The joint venture of the two groups aims for the development of new post-MI treatment strategies highlighting the strength of interdisciplinary work in Würzburg.

s charakteristischen Steroid-Panels wird einen deutlichen Fortschritt in der Diagnostik ermöglichen. Insbesondere durch eine frühzeitigere Identifizierung pädiatrischer ACCs kann eine verbesserte Prognose erwartet werden. Durch erweiterte molekulargenetische Daten zu den Tumoren werden potentielle neue Risikogruppen und drugable targets identifiziert. Bezug zur Verbundthematik Für die Bearbeitung dieses Projekts ist die komplementäre Expertise der drei Antragssteller aus drei verschiedenen Institutionen essentiell und wird die Interaktion weiter befördern. 

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Medizinische Klinik und Poliklinik I

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Projekttitel

Nozizeption im 3D-Zellkulturmodell

Projektleitung

• Dr. Philipp Wörsdörfer
  Institut für Anatomie und Zellbiologie
• Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler
  Neurologische Klinik und Poliklinik

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Die Idee des vorgeschlagenen Projekts ist die Erzeugung komplexer menschlicher neuro-mesodermaler Assembloide, die teilweise mit innervierter Haut bedeckt sind. Diese sollen als In-vitro-Modell für die Untersuchung der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen dienen. Nach der Etablierung des Modells werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und Keratinozyten von Patienten mit genetisch bedingten neuropathischen Schmerzsyndromen und von gesunden Kontrollpersonen für die Generierung der Assembloide verwendet, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Erkrankung unter realitätsnahen Bedingungen in Zellkultur zu untersuchen. 

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Institut für Anatomie und Zellbiologie

Neurologische Klinik und Poliklinik

Projekttitel

Optogenetische Modulation der Herzfunktion und des Informationsflusses zwischen Herz und Gehirn

Projektleitung

• PD Dr. med. Anna Frey
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
• Prof. Dr. rer. nat. Philip Tovote
  Institut für Klinische Neurobiologie

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Die Interaktion zwischen Gehirn und Herz über das autonome Nervensystem ist entscheidend für die Anpassungsfähigkeit eines Organismus an Umweltfaktoren. Insbesondere bei Bedrohungen ist ein enges Zusammenspiel von Gehirn- und Herzfunktion überlebenswichtig. Stress- und angstbedingte psychische Zustände sind eng mit der Gesundheit des Herzens verbunden. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind komplex und ihr besseres Verständnis erfordert die Berücksichtigung zellulärer Heterogenität und damit verbundener funktionellen Vielfalt innerhalb neuronaler Netzwerke. Die Entwicklung eines kardialen optogenetischen Modells stellt den methodischen Fortschritt dar, da die lichtinduzierte Manipulation dazu dienen kann, die Aktivität identifizierter Netzwerkelemente, d. h. Neuronen spezifischer molekularer Identität und Konnektivität, selektiv zu verändern. Um jedoch die Auswirkungen der Herzfunktion auf Angst zu verstehen, muss die kardiale Optogenetik in frei beweglichen Mäusen erfolgen. Während dies dem Forschungsfeld bislang nicht gelang, konnten wir in unseren eigenen Vorarbeiten erstmalig die Herzfrequenz in frei beweglichen Mäusen durch Optoaktivierung cholinerger postganglionärer Neuronen im Bereich des rechten Vorhofs senken. Aufbauend auf diesen Vordaten planen wir in unserem Projekt i) die kardiale optogenetische Technologie zu optimieren, ii) die direkte optische Stimulation des Herzens über das kardiale Erregungsleitungssystem zu untersuchen und iii) den interozeptiven Informationsfluss vom Herzen zum Gehirn optisch zu manipulieren, um Angstzustände zu modulieren. Übergeordnetes Ziel ist es, die Technologie für eine breite Anwendung in der kardiologischen und neurobiologischen Forschung, aber auch in anderen Bereichen, die System- und Netzwerkerkrankungen untersuchen, zu entwickeln.

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Medizinische Klinik und Poliklinik I

Institut für Klinische Neurobiologie

Projekttitel

Physiologische Funktionen von pERK(T188) zur Risikobewertung bei der Translation als therapeutisches Target

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Brenda Gerull
  Medizinische Klinik und Poliklinik I
• Dr. rer. nat. Constanze Schanbacher
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs stellen die Haupttodesursachen in Deutschland dar. Trotz Verbesserungen in der klinischen Versorgung, sind neue therapeutische Ansätze von großer Bedeutung, da der Einsatz bereits etablierter Arzneimittel z.T. durch das Auftreten von Nebenwirkungen eingeschränkt wird. Die Raf/MEK/ERK1/2-Kaskade spielt bei beiden Erkrankungen eine wichtige Rolle. Die Effektorkinasen dieser Kaskade ERK1/2 steuern eine Vielzahl von Prozessen im Körper wie z.B. Zellüberleben, Zellwachstum und Differenzierung. Es konnte eine Autophosphorylierung von ERK2 an Threonin 188 identifiziert werden, die essenziell für die zelluläre Lokalisation von ERK1/2 ist und v.a. pathologische ERK1/2- Funktionen vermittelt. Das Auftreten von pERK^T188 war in unseren bisherigen Arbeiten mit pathologischen Situationen wie z.B. Herzinsuffizienz oder Krebs assoziiert. Wir konnten bereits eine therapeutische Intervention in Form eines Peptids generieren, die pERK^T188 hemmt und so negative ERK1/2-Effekte unterdrückt ohne schützende Funktionen zu beeinträchtigen. Eine physiologische Funktion von pERK^T188 ist bisher jedoch nicht ausgeschlossen und eine Hemmung könnte Nebenwirkungen haben. Ziel dieses Projektes ist es eine mögliche physiologische Rolle von pERK^T188 zu untersuchen, um Risiken einer pERK^T188-Hemmung für bestimmte Patientengruppen wie Schwangere vor Translation in die Klinik zu identifizieren. Geeignete Modelle, die wir zur Charakterisierung der pERK^T188-Effekte verwenden möchten, sind Zebrafische und induzierte pluripotente Stammzellen. Zudem sollen weitere Toxizitäts-Assays etabliert werden, um eine möglichst sichere Therapie zu gewährleisten.

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Medizinische Klinik und Poliklinik I

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Projekttitel

Integration von zerebraler Hämodynamik, Hämorheologie und Inflammation im hyperakuten Schlaganfall

Projektleitung

• Dr. med. Alexander Kollikowski
  Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie
• Dr. Michael Schuhmann
  Neurologische Klinik und Poliklinik 

Laufzeit

01.07.2023 - 30.06.2026

Abstract

Die Einführung der mechanischen Thrombektomie (MT) im Jahr 2015 hat die Schlaganfallmedizin und Behandlung von Patienten mit zerebralen Großgefäßverschlüssen revolutioniert. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine solche endovaskuläre Therapie in dieser Patientengruppe die effektivste Form der Akutbehandlung ist. Jedoch belegen aktuelle Schätzungen aus der klinischen Praxis, dass ein günstiges klinisches Ergebnis in nur 36,7-56,5 % erreicht werden kann und weiterhin eine hohe Sterblichkeitsrate von 14,4-28,5 % besteht (Deutsche Schlaganfall-, STRATIS- und TRACK-Register). Zwei Beobachtungen können diese klinischen Probleme erklären: Fortschreitendes Infarktwachstum bereits vor sowie der Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R) nach der Rekanalisation. Durch den Vergleich der Infarktentwicklung von Schlaganfallpatienten mit Großgefäßverschluss, die primär in unsere Klinik eingewiesen wurden, mit sekundär zur mechanischen Thrombektomie zuverlegten Patienten, konnten wir ein relevantes Infarktwachstum unter Okklusionsbedingung während des Transports nachweisen. Das Fortschreiten von Infarkten in die hämodynamisch kompromittierte Penumbra kann mit dem Versagen retrograder Kollateralwege in Verbindung gebracht werden, jedoch sind die Mechanismen dieses Kollateralversagens weitgehend ungeklärt. Durch den Einsatz einer endovaskulären Schlüsselmethode zur lokalen zerebralen Blutentnahme bei Schlaganfallpatienten haben wir kürzlich gezeigt, dass Entzündungsprozesse, die zur Läsionsentwicklung beitragen, bereits während eines Großgefäßverschluss aktiv sind. Wir verfolgen nun den integrativen Ansatz, zerebrale biophysikalische Veränderungen bei bestehendem Gefäßverschluss zu untersuchen und ihre Interaktion mit lokalen (inflammatorischen) Effektoren der Infarktprogression in einem kombinierten klinischen und experimentellen Ansatz zu analysieren.

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Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie​​​​​​​

Neurologische Klinik und Poliklinik