Arbeitsgruppe Lorenz
Ist das Herz nicht mehr in der Lage den Körper mit ausreichend Blut und somit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen, spricht man von einer Herzinsuffizienz. Diese tritt häufig mit zunehmendem Alter aufgrund von Erkrankungen wie Bluthochdruck oder Herzinfarkten auf und geht neben der verschlechterten Pumpfunktion auch mit Veränderungen des Herzmuskels wie pathologischem Herzwachstum oder Bindegewebseinlagerungen einher. Zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz werden derzeit Medikamente eingesetzt, die die schädlichen Veränderungen des Herzmuskels beeinflussen und beispielsweise auf den Blutdruck wirken. Dagegen gibt es bisher keine Therapie, die die Pumpleistung des Herzens anregt ohne bei längerfristiger Anwendung zu Schäden des Herzens zu führen.
In unserer Arbeitsgruppe versuchen wir neue Strategien für die Behandlung der Herzinsuffizienz zu finden, die die Pumpleistung des Herzens verbessern und vor den negativen Umbauprozessen im Herzen schützen. Dabei konnten wir bereits ein Protein identifizieren, das die Herzleistung dauerhaft erhöht und gleichzeitig vor negativen Effekten wie Kollagenablagerungen, Absterben der Herzmuskelzellen oder Herzrhythmusstörungen schützt. Die Funktionen dieses Proteins konnten sowohl in vitro als auch in vivo in verschiedenen Krankheitsmodellen wie einer Herzinsuffizienz durch einen erhöhten Druck auf das Herz oder Herzinfarkt analysiert werden.
Außerdem befassen wir uns mit den Mechanismen, die für die leistungssteigernden und gleichzeitig schützenden Effekte verantwortlich sind und analysieren diese auf molekularer Ebene. Hierfür untersuchen wir beispielsweise die Interaktionen mit Rezeptoren oder die Rolle der Mitochondrien. Unser Ziel ist es die Signalwege besser zu verstehen und die gewonnenen Erkenntnisse zu nutzen, um gezielt die gewünschten Eigenschaften für eine neue Therapie der Herzinsuffizienz zu verwenden.
Wird das Herz stark beansprucht, wie zum Beispiel beim Ausdauersport, wächst es, um den Körper auch bei erhöhter Belastung ausreichend mit Blut zu versorgen. Dadurch wird das Herz kräftiger. Bei Bluthochdruck oder anderen Herzerkrankungen ist das Herz allerdings dauerhaft einer erhöhten Belastung ausgesetzt, wodurch das Herz zu stark wächst und geschädigt wird. Eine Herzschwäche kann die Folge sein.
Ziel unserer Arbeit ist es die ursächlichen Mechanismen für die schädliche Vergrößerung der Herzmuskelzellen zu verstehen und diese zu modulieren, um das pathologische Herzwachstum zu verhindern. Hierbei untersuchen wir v.a. die Veränderungen, die auf Proteinebene durch die krankhaften Stressstimuli ausgelöst werden und zum Wachstum der Zellen beitragen. Dabei handelt es sich beispielsweise um Phosphorylierungen oder Wechselwirkungen der Proteine. Wir versuchen diese Effekte gezielt so zu beeinflussen, dass man physiologische Funktionen der Proteine erhalten und gleichzeitig die schädlichen Wirkungen auf das Herzwachstum unterbinden kann. Für unsere Untersuchungen arbeiten wir mit gereinigten Proteinen, Zelllinien, primären Zellen und Geweben und wenden molekularbiologische, mikroskopische und biochemische Methoden an. Die entdeckten Regulationsmechanismen werden dann in vivo auf ihre physiologischen Funktionen überprüft. So konnte unsere Arbeitsgruppe bereits eine Struktur identifizieren, die vor pathologischem Herzwachstum schützen kann ohne überlebenswichtige Funktionen zu beeinflussen. Diese Struktur soll nun künftig weiterentwickelt werden, um neue Ansätze für die Therapie der Herzschwäche zu erhalten.
Bei der Einnahme von Medikamenten können Nebenwirkungen auftreten. Diese entstehen beispielsweise, wenn das Arzneimittel nicht nur die gewünschten schädlichen, sondern auch schützende Funktionen seiner Zielstruktur ausschaltet. Einige Medikamente, die beispielsweise bei Krebserkrankungen Anwendung finden, weisen Nebenwirkungen auf das Herz auf und können die Leistungsfähigkeit des Herzens verringern. Treten Schädigungen des Herzens auf, muss die Therapie häufig abgebrochen werden.
Derzeit befasst sich unsere Arbeitsgruppe damit Möglichkeiten zu finden, kardiotoxische Stoffe zu identifizieren, um die Sicherheit der Arzneimittel zu verbessern. Hierfür untersuchen wir das Potential verschiedener Substanzen lebensbedrohliche Rhythmusstörungen in Herzmuskelzellen auszulösen.
Außerdem konnte unser Team bereits die Mechanismen identifizieren, die für die Herz-schädigenden Effekte einiger Krebstherapeutika verantwortlich sind, und eine Struktur generieren, die vor diesen Nebenwirkungen schützen und gleichzeitig die Funktionen auf das Wachstum der Krebszellen erhalten kann. Nun sollen weitere Untersuchungen folgen, um die therapeutische Strategie weiterzuverfolgen und Patienten zu helfen, die unter den kardiotoxischen Nebenwirkungen der Chemotherapie leiden.
Rekombinante C1q/TNF-related proteins (CTRPs) als potentielle Therapeutika in metabolischen Erkrankungen
Hauptprojektziel ist es die Nutzbarkeit einer konservierten Familie von sezernierten Plasmaproteinen, den C1q/tumor necrosis factor (TNF)-related proteins (CTRPs) zur Behandlung von Manifestationen des metabolischen Syndroms zu untersuchen. Hierfür soll geklärt werden, ob rekombinante CTRP-Varianten, insbesondere von CTRP2, CTRP3, CTRP9 und CTRP10, eine protektive Wirkung auf den Myokardinfarkt und/oder die Progression der NAFLD haben. Hierzu werden unterschiedliche Myokardinfarktmodelle (permanente und transiente Ligatur der linken Koronararterie) sowie Diät-induzierte Modelle für Typ-2 Diabetes und NASH verwendet. Zudem sollen durch systematische Bindungsstudien mit Luziferase-CTRP-Fusionsproteinen primäre Zellen oder Zelllinien identifiziert werden, welche die Rezeptoren für die genannten CTRPs exprimieren, um so die Voraussetzungen für die spätere Klonierung dieser Rezeptoren in einem Folgeprojekt zu schaffen. Komplette CTRPs sind oft unterschiedlich oligomerisiert und trimere und oligomere Varianten eines CTRPs können sich in ihrer Aktivität unterscheiden. Die tierexperimentellen Studien werden daher mit CTRP-Varianten definierter trimerer oder hexamerer Stöchiometrie durchgeführt. Hierbei wird der Umstand genutzt, dass die rezeptorbindende gCTRPDomäne der CTRPs trimer vorliegt und N-terminal mit anderen Proteindomänen ohne Funktionsverlust fusioniert werden kann. So sollen trimere Serumalbumin- und hexamere Fc-TNC-CTRP-Varianten der oben genannten CTRPs für die in vivo Studien eingesetzt werden. Die Serumalbumin- bzw. auch die Fc- Domäne stellen dabei sicher, dass die verwendeten gCTRP-Varianten, im Gegensatz zu rekombinanten konventionellen CTRPs und gCTRPs, eine ausreichend hohe Serumverweildauer haben, um praktikabel tierexperimentell eingesetzt werden zu können.
Wechselwirkung von zwei zentralen Signalkaskaden – Ahr und ERK bei Atherosklerose
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Ursache für Mortalität und Morbidität dar und sind ursächlich für 40% aller Todesfälle in der westlichen Welt. Die Hauptursache für kardiovaskuläre Erkrankungen ist die Atherosklerose, eine chronische Entzündungserkrankung der Arterienwand. Aktuelle Therapieansätze zielen vor allem auf die Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren ab. Die Identifikation von neuen molekularen Angriffspunkten könnte dazu beitragen, neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Der Liganden-aktivierbare Transkriptionsfaktor Aryl-hydrocarbon Rezeptor (Ahr) steuert vielfältige biologische Prozesse und ist wichtig für die Gewebshomöostase, aber auch bei der Entwicklung pathologischer Zustände, zum Beispiel bei Inflammationserkrankungen und Neoplasien. Für Ahr wurde eine Wechselwirkung mit Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP) postuliert. Die MAP Kaskade besteht aus den Kinasen Raf, MAP/ ERK Kinase, sowie der extrazellulär regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) und stellt einen wichtigen Signalweg in verschiedenen Zellen dar, der bei Zelltod, Differenzierung und Zellwachstum wichtig ist. Wir haben eine Autophosphorylierung von ERK2 an Threonin 188 identifiziert, welche als posttranslationale Modifikation eine entschiedene Rolle für die zelluläre ERK1/2 Lokalisierung und der Vermittlung bestimmter ERK Funktionen spielt. In dem aktuellen Projekt möchten wir die Interaktion von Ahr und ERK1/2 genau charakterisieren und deren Bedeutung für die Immunzellfunktionen im Kontext der Atheroskerose entschlüsseln.
Targetvalidierung: Herzschützendes Targeting von ERK (ERK-CASTing)
Sogenannte Kinase-Proteine bilden komplexe Signalübertragungswege innerhalb von Zellen. Die Dysregulation solcher Kinasen, also eine Aktivität ober- oder unterhalb des normalerweise erwarteten Bereichs, spielt bei vielen Erkrankungen eine zentrale Rolle. In ERK-CASTing geht es speziell um die sogenannten „extrazellulär regulierten Kinasen” 1 und 2 (ERK1/2), welche eine Rolle bei Volkskrankheiten wie Herzschwäche und Krebs spielen, aber auch beispielsweise bei den weniger bekannten genetisch bedingten „RASopathien“. Die Hemmung von ERK1/2 durch Arzneimittel, die bereits in der Krebstherapie Anwendung finden, kann schwere kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. Da Krebspatienten eine immer höhere Lebenserwartung haben, gewinnen solche arzneimittelinduzierten Nebenwirkungen zunehmend an Gewicht. In Vorarbeiten wurde ein zentraler Schritt im Wirkmechanismus der Kinasen gefunden, der für deren pathologische Effekte bei Dysregulation notwendig ist, dessen Hemmung aber gleichzeitig die für Herzmuskelzellen überlebenswichtigen Funktionen der Kinasen nicht beeinträchtigt. Im Projekt selbst soll nun diese Schaltstelle weiter untersucht und gezielt beeinflusst werden. Dadurch soll die Möglichkeit eines neuen, nebenwirkungsarmen Therapieansatzes für die oben genannten Erkrankungen weiter untermauert werden. Das langfristige Ziel über die Projektlaufzeit hinaus ist die Entwicklung entsprechender Medikamente bis zur Marktreife.
Local TH action in acute and chronic ischaemic heart disease
This project pursues the hypothesis that targeted TH action can be applied to reduce injury in acute myocardial infarction (MI) and to ameliorate post-MI remodelling. Using cell-specific mouse models, we will comprehensively characterise local control of TH action in acute and chronic ischaemic heart disease (IHD) and in these conditions will dissect the role of TR isoform, and the mode of TR action in endothelial cells and cardiomyocytes. Furthermore, we will define the optimal timing for TH intervention and will explore selective targeting. Our long-term goal is to exploit local TH action for the benefit of patients with IHD.
EFRE-NRW; TU Dortmund, MPI, ISAS-Dortmund, IfADo, PROvendis, BMZ, TAROS, LDC
Optimierung von GRK5-Inhibitoren für die Therapie von Herzinsuffizienz und Herzhypertrophie (547328 BMBF; LDC Dortmund, ISAS Dortmund, partners in China)
https://www.isas.de/news/isas-beteiligt-sich-an-wirkstoffentwicklung-fuer-herzkranke
Kinase modulator RKIP: Protective mechanisms in myocardial infarction
This project aims to evaluate cardioprotective mechanisms after AMI that are mediated by RKIP and its implications on β-adrenergic receptor (βAR) signaling. Mice with cardiomyocyte specific or ubiquitous overexpression of RKIP or RKIP knockout mice will be used. The phenotypic outcome in response to AMI will be characterized in dependency on the presence of β1- and β2AR and of a diabetic condition as an additional oxidative trigger and significant risk factor after AMI. Molecular analyses promise valuable insights in post-MI disease modulating processes that potentially involve βAR-mediated cardioprotection.
Receptor Dynamics: Emerging Paradigms for Novel Drugs
