TP2 WP4: Charakterisierung der Regulation kontaktinduzierter Targets zwischen Tumor und Stroma zur Steigerung der Sensitivität der Bildgebung und der therapeutischen Wirksamkeit

AG Andreas Buck / Constantin Lapa / Antje Stolzenburg
Industriepartner: Scintomics

Hintergrund und Stand der Forschung
Die individualisierte Medizin bzw. Präzisionsmedizin („precision medicine“) hat nicht zuletzt aufgrund von Innovationen in der Nuklearmedizin eine wesentliche Weiterentwicklung, insbesondere der Tumordiagnostik und -therapie erfahren. Das „Theranostik“-Konzept hat die heutige Diagnostik und die Therapie z.B. neuroendokriner Tumoren entscheidend verändert. Hierbei wird eine spezifische Zielstruktur der Tumorzelle, z.B. ein Oberflächenrezeptor, mittels diagnostischer Bildgebung identifiziert (Diagnostik), und in einem zweiten Schritt therapeutisch adressiert (Therapie). Bekannte Beispiele für die erfolgreiche klinische Translation dieses Prinzips schließen das Targeting von Somatostatin-Rezeptoren bei neuroendokrinen Tumoren oder vermehrt des Prostata-spezifischen Membranantigens (PSMA) beim Prostatakarzinom ein. In Würzburg konnte als weitere Zielstruktur der C-X-C Chemokinrezeptor Typ 4 (CXCR4) insbesondere bei hämatologischen Neoplasien erfolgreich für diagnostische und therapeutische Anwendungen charakterisiert werden (Herrmann et al., 2016). Nach ersten Berichten über die besondere Rolle von CXCR4 im Prozess der Metastasierung von Mammakarzinom-Zellen (Müller et al., 2001) konnte der Rezeptor mittlerweile in über 30 verschiedenen Tumorentitäten als bedeutender negativer prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben identifiziert werden. Neben dem Mammakarzinom scheinen insbesondere hämatologische Neoplasien wie das Multiple Myelom, Lymphome oder auch akute Leukämien den Rezeptor intensiv an der Zellmembran zu exprimieren und somit besonders geeignete Tumorentitäten für einen Chemokin-gerichteten diagnostischen und therapeutischen Ansatz darzustellen (Burger and Kipps, 2006). In Würzburg konnte der CXCR4-gerichtete theranostische Ansatz mittels des radiomarkierten Rezeptor-Liganden Pentixafor und dessen therapeutischen Partners Pentixather erfolgreich in die Diagnostik und Therapie mehrere Malignome, insbesondere des Multiplen Myeloms, integriert werden (Bluemel et al., 2015; Lapa et al., 2016a; Lapa et al., 2016b; Philipp-Abbrederis et al., 2015). Interessanterweise konnte im Vorfeld geplanter Endoradiotherapien eine sehr dynamische Regulation (Herabregulation) des Rezeptors als Reaktion auf bereits geringe, nicht zytotoxisch wirksame Mengen von Chemotherapeutika beobachtet werden (Lapa et al., 2017).
Ziel des aktuellen Forschungsprojektes ist es, im Gegensatz zu den bisher beobachteten Effekten weitere bereits zugelassene (Chemo-)Therapeutika bzw. Adjuvantien zu identifizieren, die zu einer Heraufregulation von CXCR4 und somit verstärkten Effektivität der Endoradiotherapie bzw. zu synergistischen Effekten mit der Chemotherapie führen könnten. Neben dem bereits in die Klinik eingeführten CXCR4 soll dieselbe Translation für den KISS1 Rezeptor (KISS1R) dargestellt werden. Das ist insbesondere von großer klinischer Bedeutung, da eine Einführung des KISS1R als ein sehr spezifischer Tracer eine frühzeitige Detektion und gezielte Endoradiotherapie von häufig auftretenden und sehr kleinen metastatischen Absiedlungen im Krankheitsverlauf des Mammakarzinoms, respektive Multiplen Myeloms, ermöglichen würde.

Erwartete Ergebnisse
Innerhalb des Projektes erwarten wir eine gezielte Adressierung von Rezeptoren, deren Genexpression durch Zugabe von Induktoren in einer Erhöhung der Rezeptorzahl von CXCR4 und KISS1R münden und damit die erhöhte Aufnahme der diagnostischen und therapeutischen Radiotracer ermöglichen. Diese regulativen Mechanismen sollen zukünftig eine spezifische Tumordiagnostik und eine individualisierte Therapie ermöglichen.