TP1 WP3: Identifikation von neuen RNA-Markern für Progression und Metastasierung von Prostatakarzinomen

AG Attila Aszodi / Veronika Schönitzer / Maximilian Saller / Wolfgang Böcker
Industriepartner: vertis Biotechnologie AG

Hintergrund und Stand der Forschung
Prostatakarzinome (PCa) gehören zu den häufigsten bösartigen Tumore. In frühen Stadien sind PCa lokal begrenzt und können therapiert werden. In Patienten mit fortgeschrittenem, aggressivem PCa kommt es zur Metastasierung, vorzugsweise in die Knochen, und führt hier zu derzeitig unheilbar osteoblastischen Metastasen (Macedo et al., 2017). Tumorzellen wechselwirken mit dem sie umgebenden Stroma und induzieren so die erhöhte Ausschüttung von pro-inflammatorischen Faktoren. Durch diesen dauerhaften inflammatorischen Zustand werden verschiedenste Zelltypen, wie z.B. Tumorzellen (TZ), Prostatakarzinomstammzellen (PCaSZ) und mesenchymale Stammzellen (MSZ), in den Tumor rekrutiert (Ridge et al., 2017). Die zelluläre Zusammensetzung der Tumornische und die molekularen Wechselwirkungen zwischen PCaSZ und MSZ sind derzeit im Forschungsfokus. Die Identifizierung der zellulären Komponenten und der molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen PCaSZ, Osteoblasten, Osteoklasten und MSZ aus dem Knochenmark (bMSZ), die im frühen Stadium des PCa die Metastasierung in die Knochen bewirken, ist für die Prognose des Krankheitsverlaufes entscheidend (Rycaj and Tang, 2017). Durch die „Next-Generation“-Sequenzierung (NGS) wurde mehrere Genmutationen in PCa-Patienten bestimmt. Dies kann zur Identifizierung potentieller Marker für die Diagnose und Prognose von PCa führen (Rubin and Demichelis, 2018).
Unser Labor hat langjährige Erfahrung bei der Isolierung, Charakterisierung und therapeutischen Anwendung der MSZ im Feld des muskuloskelettalen Systems (Prall et al., 2018; Saller et al., 2012). Wir konnten zeigen, dass die knochenmarkspezifische Prostatatumorzelllinie PC3 bevorzugt an bMSZ adhäriert und eine hohe Affinität zu Kollagen I, dem Hauptprotein der extrazellulären Knochenmatrix, aufweist (Docheva et al., 2010; Sariisik et al., 2013; Sariisik et al., 2015). Im Gegensatz dazu zeigt die aus Lymphknotenmetastasen stammende Zelllinie LNCaP eines Adenokarzinoms der Prostata eine geringere Wechselwirkung mit bMSZ sowie Kollagen I. Zudem exprimieren PC3-Zellen mehr kollagenbindende Integrine α1β1 und α2β1 als LNCaP-Zellen. Die unterschiedliche Expression der Zelloberflächenrezeptoren könnte das veränderte metastatische Verhalten der PCa-Zellen im Knochengewebe beeinflussen. Dies ist auch ein starker Hinweis darauf, dass molekulare Unterschiede in den verschiedenen Subpopulationen der Tumornischen (Primärtumor sowie Metastasen) existieren. Für ein besseres Verständnis der Aggressivität des PCa und die Metastasierung in den Knochen muss das Transkriptomprofil der verschiedenen Zelltypen, die den Tumor bilden, mittels NGS erstellt werden, um so neue molekulare Marker für die Prognose der Malignität und Metastasierung identifizieren zu können.

Erwartete Ergebnisse
Durch die spezifische Isolierung der verschiedenen Subpopulationen, bestehend aus Tumorzellen, Tumorstammzellen und mesenchymalen Stammzellen aus Prostatakarzinombiopsien und die Kombination mit der Sequenzierung der kompletten RNA (mRNA, miRNA und lncRNA), hoffen wir neue molekulare Marker zur personalisierten Prognose von Knochenmetastasen bei Prostatakarzinompatienten zu finden. Eine mögliche parallele Adaption der molekularen Signatur von „flüssigen“ Biopsien könnte zudem in Zukunft zu einer Verringerung von Stanzbiopsien bei klinischen Verdacht auf Prostatakarzinom führen.