TP1 WP2: Tumorbedingte Expression des endogenen β2-Integrininhibitors GDF-15 in Serum und Gewebe als Prädiktor und Modulator des Ansprechens solider Tumore auf PD-1 basierte Immuntherapie

AG Jörg Wischhusen
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Hintergrund und Stand der Forschung
Die in der Universitätsfrauenklinik angesiedelte Sektion für Experimentelle Tumorimmunologie erforscht immunologische Toleranzmechanismen, die einerseits die Tolerierung eines semi-allogenen Fötus durch das mütterliche Immunsystem ermöglichen. Aberrante Expression dieser Toleranzfaktoren in Tumoren ermöglicht aber ein Unterlaufen der immunvermittelten Tumorkontrolle. In diesem Kontext konnten wir zeigen, dass ein für die Schwangerschaft essentielles und in vielen Tumoren exprimiertes Zytokin die Einwanderung von zytotoxischen T Zellen in solide Gewebe (wie die Plazenta oder Tumor) verhindert. Mechanistisch kann dies durch eine verminderte Aktivierung von LFA-1/2-Integrin und dadurch gestörte Interaktion zwischen Immun- und Endothelzellen erklärt werden. Da die Adhäsion ans Endothel eine entscheidende Voraussetzung für die Einwanderung von Immunzellen ins Tumormikromilieu darstellt, korreliert die Expression des „T cell repellents“ mit der weitgehenden Abwesenheit intratumoraler T Zellen. Klinisch führt dies zum Versagen von z.B. PD-(L)1-basierten Immuntherapien. Ein kausaler Zusammenhang wird durch Ergebnisse aus Tiermodellen unterstützt.

Erwartete Ergebnisse
Vorarbeiten konnten an zwei unabhängigen Kohorten zeigen, dass Melanompatienten, bei denen im Serum erhöhte Spiegel des „T cell repellents“ vorliegen, nicht auf eine PD-1 basierte Immuntherapie ansprechen. Im Rahmen von FORTiTher soll daher ein diagnostisches Testsystem generiert, ein multi-parametrischer Algorithmus erstellt und das Verständnis des Wirkmechanismus vertieft werden. Langfristig sollen Patienten individualisierten Therapieschemata wie anti-PD-1 Monotherapie, Kombinationstherapien (z.B. mit einem in der fortgeschrittenen präklinischen Entwicklung befindlichen Antikörper gegen den „T cell repellent“) und PD-1 unabhängigen Therapien zugeordnet werden.