TP2 WP1: Zellbiologische Grundlagen der Regulation kontaktinduzierter Targets zwischen Tumor und Stroma für die Entwicklung von Bildgebung und Therapie

AG Regina Ebert / Franz Jakob
Industriepartner: Miltenyi Biotech

Hintergrund und Stand der Forschung
Wir haben vor kurzem gezeigt, dass nach direktem Zell-Zell Kontakt von MSC mit Myelomzellen die Targets KISS1 Rezeptor (KISS1R), C-X-C Chemokinrezeptors Typ 4 (CXCR4) und Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) in Myelomzellen bzw. MSC induziert werden (Dotterweich et al., 2016a). Das Kisspeptin/KISS1R-System wurde in den letzten Jahren in sehr vielen gewebespezifischen Tumoren beschrieben, so z.B. im Mammakarzinom, im Colonkarzinom und im Nierenzellkarzinom. Beim triple-negativen Brustkrebs wurde eine Überexpression des KISS1R beschrieben und postuliert, dass ein Signaling über den KISS1R zur Therapieresistenz beiträgt (Blake et al., 2017). Der KISSR1 könnte hier ein wichtiges Target für die Charakterisierung und Therapie darstellen. Offenbar wird das Signalsystem in Tumoren und durch die Tumoren in deren Mikroenvironment reaktiviert. Dort beeinflusst es die Migration und Invasivität je nach zellulärem Kontext positiv oder negativ (Goertzen et al., 2016; Jabeen et al., 2016). Als Liganden des KISS1R treten Kisspeptine unterschiedlicher Länge auf (Kp-10, Kp-13, Kp-14, Kp-54), die durch proteolytische Spaltung entstehen. Wir konnten vor kurzem zeigen, dass Tumormanifestationen von Brustkrebszellen und von Myelomzellen im Knochen der Maus mit einem markierten Kisspeptin-Label darstellbar waren. Die Darstellung anderer Gewebe war hierbei im Sinne von Hintergrundaktivität gut abtrennbar (Dotterweich et al., 2016b). Eine bereits in die Klinik translatierte Methode der Darstellung und Therapie ist die Verwendung von Liganden des C-X-C Chemokinrezeptors Typ 4 (CXCR4) (Lapa et al., 2017). Über CXCR4 und dem spezifischen Liganden SDF-1 wird die Rekrutierung von Stammzellen vermittelt, im Tumorgeschehen, wie bei der Myelomerkrankung und beim Mammakarzinom, wird über diesen Rezeptor die Migration und Metastasierung induziert. Das System spielt auch eine Rolle in der tumorinduzierten Angiogenese (Xu et al., 2015). Eigene Untersuchungen konnten zeigen, dass dieses System im Rahmen des physischen Kontakts zwischen Tumor und mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark hochreguliert ist und damit gut adressierbar wird bspw. durch Verwendung spezifischer Liganden wie Pentixafor (Buck et al., 2017). Als weiteren Faktor haben wir ANGPTL4 als kontaktinduziertes Molekül in MSC in der Kokultur mit Myelomzellen beschrieben. Da es sich um ein extrazelluläres Matrixprotein handelt (Chong et al., 2012), schien eine mögliche Rolle bei der Adhäsion von Myelomzellen an MSC wahrscheinlich, was wir in einem entsprechenden Adhäsionstest bestätigen konnten. Darüber hinaus scheint ANGPTL4 eine Schlüsselrolle in der Tumorbiologie zu spielen, da dieses Protein an der Angiogenese beteiligt ist (Le Jan et al., 2003). Bei Patientinnen mit „high-grade“ Mammakarzinom wurde eine erhöhte mRNA Expression und erhöhte ANGPTL4 Serumspiegel beobachtet (Shafik et al., 2015).

Erwartete Ergebnisse
Durch Steigerung der Expression der kontaktinduzierten Zielmoleküle KISS1R, CXCR4 und ANGPTL4 in Stroma, Tumor und Extrazellulärmatrix soll eine Sensitivitätssteigerung bei der theranostischen Bildgebung erzielt werden. Wir gehen davon aus, dass wir dieses Ziel durch das Ansprechen spezifischer Adhäsionsmoleküle oder direkter pharmakologischer Behandlung der Zielmoleküle erreichen.