IZKF-Projektförderung
Die laufenden IZKF-Projekte im Einzelnen:
Projektbereich C - Cellular heterogeneity - Zelluläre Heterogenität
Projekttitel
Glucocorticoid-Signaling in Makrophagen im Tumor und drainierenden-Lymphknoten beim Melanom
Projektleitung
- Dr. rer. nat. Julia Krug
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie - Prof. Dr. Astrid Schmieder
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie - Dr. rer. nat. Angela Riedel
Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) für Krebsforschung
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Das Melanom ist eine der fünf häufigsten Krebsarten weltweit. Während Patienten mit lokalem oder regionalem Befall eine gute 5-Jahres-Überlebensrate haben, sinkt diese Rate bei Patienten mit metastasiertem Melanom. Ein großer Durchbruch in der Melanomtherapie wurde mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wie Anti-PD-1 erzielt und führte bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu einer langanhaltenden Wirkung. Dennoch treten bei Patienten Toxizitäten und Resistenzen gegen die ICI auf. Daher ist es wichtig, den zugrundeliegenden Mechanismus der Metastasierung und Therapieresistenz zu verstehen, um die klinische Anwendbarkeit zu verbessern. Tumor-drainierende Lymphknoten sind oft von Metastasen betroffen und involviert in der Entwicklung von ICI-Resistenzen. Außerdem korreliert eine hohe Anzahl entzündungshemmender Makrophagen in Melanomen mit dem Fortschreiten der Krankheit und der Resistenz gegen eine Therapie mit ICIs.
Ziel dieses Projektes ist es Signalwege oder Zelltypen, insbesondere von Makrophagen, in den Melanom drainierenden Lymphknoten unter ICI-Therapie, die für eine Therapieresistenz verantwortlich sind zu identifizieren. Dazu sollen Makrophagen spezifische knock-out Mausmodelle und Patientenproben genutzt und mit hochauflösenden Methoden wie Einzelzell-RNA Sequenzierungen kombiniert werden. Dies ist von großer Bedeutung für die Entwicklung verbesserter und weniger toxischer Behandlungsstrategien.
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Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) für Krebsforschung
Projekttitel
Analyse der Pathomechanismen der HCMV-Reaktivierung mit Endorganmanifestation
Projektleitung
- Dr. med. Sabrina Kraus
Medizinische Klinik und Poliklinik II - Prof. Dr. rer. nat. Antoine Emmanuel Saliba
Institut für Molekulare Infektionsbiologie
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Die Reaktivierung des humanen Cytomegalievirus (HCMV) ist weiterhin mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität nach allogener Stammzelltransplantation verbunden. Die klinischen Manifestationen sind dabei sehr heterogen und reichen von einer asymptomatischen Virämie bis hin zu Endorganschäden (EOD). Die häufigste Form der EOD ist die HCMV-Kolitis, mit Mortalitätsraten von bis zu 50%. Während ein höherer Anteil von HCMV-spezifischen T-Zellen mit einem Schutz vor HCMV korreliert, sind die immunpathologischen Mechanismen, die der HCMV-Kolitis zugrunde liegen, weitgehend unbekannt. Technische Limitationen haben bisher die detaillierte Analyse der EOD erschwert. Insbesondere war es aufgrund der extrem niedrigen Anzahl an HCMV-spezifischen T-Zellen bei kritisch kranken Patienten nicht möglich, diese Zellen eingehend per Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) zu untersuchen. Zudem konnte keine Analyse von Gewebeschnitten und Immunzellen am Ort der EOD ausgeführt werden, was eine Untersuchung der Gewebe-spezifischen Immunantwort limitierte. Unser Ziel ist es, durch die Implementierung modernster scRNA-seq-Methoden diese Limitationen zu überwinden und die Immunpathologie der HCMV-Kolitis aufzuklären. Um dies zu erreichen, werden wir longitudinale PBMC- und Biopsien von HCMV-Kolitis-Patienten aus unserer Biobank analysieren. Wir werden HCMV-spezifische T-Zellen unter Verwendung von hochaffinen beladbaren Multimeren isolieren und eine eingehende Analyse mittels modernster scRNA-seq-Technologien durchführen. Zudem werden wir die Analyse von Gewebeschnitten mit scRNA-seq und Spatial Transcriptomics durchführen, um auch die Gewebe-spezifische Immunantwort am Ort der EOD zu erforschen. Diese Analysen werden relevante Einblicke in die Pathomechanismen der HCMV-Kolitis liefern und letztendlich die Entwicklung fortschrittlicher Monitoring- und Behandlungsstrategien für Patienten vorantreiben, um so eine Reduktion der Inzidenz und Mortalität von EOD im Magen-Darm-Trakt zu erreichen.
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Medizinische Klinik und Poliklinik II
Institut für Molekulare Infektionsbiologie
Projekttitel
ColoCARe - Therapie der intestinalen Inflammation mit CAR-regulatorischen T-Zellen
Projektleitung
- Dr. med. Johanna Wagner
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie
- Prof. Dr. rer. nat. Maik Luu
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die zwei Hauptformen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die Pathophysiologie der CED ist multifaktoriell, bestehend aus genetischer Prädisposition, veränderter Immunantwort, Veränderungen des Mikrobioms, Umwelteinflüssen und Verlust der intestinalen Barriere. Eine relevante Ursache für die intestinale Inflammation und Autoimmunität ist der Verlust der Immunhomöostase durch einen qualitativen oder quantitativen Defekt der regulatorischen T-Zellen (Tregs). Die Verbesserung der mukosalen Wundheilung sowie die Wiederherstellung der intestinalen Barriere sind zwei wichtige therapeutische Ansatzpunkte, die zur Verringerung der Krankheitslast bei CED-Patienten beitragen. Bis zu 50% der Patienten haben jedoch einen therapierefraktären Verlauf, was die dringende Notwendigkeit neuer therapeutischer Strategien unterstreicht. Tregs können Effektorzellen kontrollieren und sind gute Kandidaten für eine zelluläre Immuntherapie. Die starke Inflammation kann jedoch deren Stabilität beeinflussen, sodass neue Ansätze notwendig sind, um die Zellintegrität und –identität der Tregs zu erhalten und diese an den Ort der Inflammation zu lenken. Durch die Ausstattung der Tregs mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), die intestinale Antigene erkennen, können diese zum entzündeten Darmabschnitt migrieren. Mit ColoCARe werden wir eine neue Generation an Immuntherapie mit genetisch-modulierten Tregs generieren, die die mukosale Homöostase und somit die Darmbarriere wiederherstellen.
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Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie
Projektbereich S - System and network diseases - System-/Netzwerkerkrankungen
Projekttitel
Relevanz von LASP1 für die Initiierung, Aufrechterhaltung und Progression der CML-Erkrankung
Projektleitung
- Prof. Dr. Elke Butt-Dörje
Institut für Experimentelle Biomedizin II - PD Dr. Jochen Frietsch
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
BCR::ABL1-unabhängige Mechanismen werden nicht nur für die Entwicklung von Resistenzen bei aktiver CML-Erkrankung, sondern auch für den anhaltenden Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) mit verantwortlich gemacht.
Bislang konnte gezeigt werden, dass die verminderte Expression des LIM and SH3 domain protein 1 (LASP1) in leukämischen Vorläuferzellen mit Patienten korreliert, die nicht auf eine Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib ansprechen. LASP1 interagiert und stabilisiert CXCR4, den Chemokinrezeptor, der für das „homing“ der Stammzellen ins Knochenmark verantwortlich ist. In Zellkulturexperimenten führt der Knockout von LASP1 zu einer reduzierten Proliferation und Migration der Zellen. Darüber hinaus führt eine verminderte LASP1-Expression zusammen mit einer Hochregulation des CXCR4 zu einer gesteigerten Zelladhäsion, zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber TKI, einer verringerten Freisetzung von Zytokinen sowie einer reduzierten NK-Zell-Antwort. Insgesamt erscheint bei Patienten ein möglicher Erkrankungsrückfall und eine MRD durch die Expression von LASP1 beeinflusst werden zu können.
Die von uns erhobenen in-vitro Befunde sollen erstmals im Mausmodell getestet und die Bedeutung der Expression von LASP1 für die Initiierung und die Aufrechterhaltung der CML sowie für die Stammzellkapazität und -persistenz untersucht werden. Hierzu wird Knochenmark einer LASP1-Knockoutmaus und einer Kontrollmaus mit BCR::ABL1 transduziert und in letal bestrahlte Mäuse transplantiert. Die Untersuchungen des Engraftments über Blutbild, durchflusszytometrische Messungen des Chimärismus und beginnende Krankheitssymptome erlauben dabei erste Rückschlüsse auf die Erkrankungsinitiierung.
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Projekttitel
Untersuchung der Bedeutung von Glukosetransportern als neue therapeutische Zielstrukturen nach einem Infarkt
Projektleitung
- PD Dr. med. Ulrich Hofmann
Medizinische Klinik und Poliklinik I - Dr. rer. nat. Martin Vaeth
Institut für Systemimmunologie
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Der Myokardinfarkt ist die häufigste Ursache für eine Herzschwäche. Die Beeinflussung der Entzündungsreaktion im Herzgewebe ist ein neues klinisch nicht etabliertes Therapieprinzip nach einem Myokardinfarkt. Die proinflammatorische Aktivität von Leukozyten ist oft mit verstärkter Glykolyse assoziiert. Die Aufnahme von Glukose wird dabei vor allem durch Glukosetransporter (GLUTs) ermöglicht. In diesem Projekt soll die Expression von GLUT1 und GLUT3, sowie die metabolische Aktivität von Leukozyten im infarzierten Herzen zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach einem Myokardinfarkt untersucht werden. Weiterhin soll der funktionelle Effekt von GLUT1/3 in T Zellen und Granulozyten mittels konditioneller knock-out Mäuse untersucht werden. Basierend auf diesen Experimenten sollen therapeutische Studien mit geeigneten GLUT-Inhibitoren durchgeführt werden.
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Medizinische Klinik und Poliklinik I
Institut für Systemimmunologie
Projekttitel
Prävention des M. Parkinson
Projektleitung
- Prof. Dr. Ip Chi Wang
Neurologische Klinik und Poliklinik - Dr. Ronda McFleder
Neurochirurgische Klinik und Poliklinik - Prof. Dr. Matthias Munschauer
Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Der pathophysiologisch noch weitgehend unverstandene M. Parkinson (PD) ist bislang unheilbar. Hirnautopsien von PD Patienten zeigen dopaminerge Neurodegeneration in der Substantia nigra (SN) und alpha-Synuklein (aSyn) enthaltende Lewy-Körper. Auch wird der Neuroinflammation bei der Entstehung bzw. Progression der Parkinsonerkrankung eine Rolle zugesprochen. Zudem wurden aSyn-spezifische, neurotoxische Effektor T Zellen beschrieben. Daher könnte aSyn eine Zielstruktur für autoreaktive T Zellen darstellen. Wir konnten in einem PD Mausmodell durch stereotaktische AAV-Injektion mutiertes A53T-aSyn in SN Neuronen exprimieren. In Analogie zur humanen Erkrankung finden sich bei diesen Mäusen unlösliche aSyn Ansammlungen, Lewy-Körper, sowie eine dopaminerge Neurodegeneration in der SN mit progredienten motorischen Defiziten. Dieser Phänotyp erwies sich als T Zell-vermittelt.
An diesem Modell möchten wir die präventive Behandlung gegen pathologisches aSyn testen. Unser Arbeitsprogramm beinhaltet 1) die Generierung aSyn-spezifischer Präventionsbehandlung im Mausmodell, 2) den präventiven und 3) therapeutischen in vivo Einsatz dieser Substanzen im A53T-aSyn PD Modell und 4) die Generierung aSyn-spezifischer Substanzen und der Priorisierung bezüglich der Induktion antigenspezifischer Treg-Zellen anhand von Blutproben von Parkinsonpatienten in vitro. Dabei nutzen wir methodisch Verhaltensuntersuchungen an Mäusen, Analysen auf Neurodegeneration des nigrostriatalen Traktes mittels immunhistochemischen Färbungen, FACS und Zytokinanalysen auf Neuroinflammation sowie Einzelzell-Sequenzierung von Immunzellen (CD4+, CD8+ T Zellen, CD11b+ Mikroglia) in verschiedenen Immunkompartimenten (Gehirn, Lymphknoten, Milz, Darm, Blut).
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Projekttitel
Steroidprofile und Mutationsanalysen in der Diagnostik pädiatrischer Patienten mit adrenokortikalem Karzinom
Projektleitung
- Dr. rer. nat. Max Kurlbaum
Medizinische Klinik und Poliklinik I - Prof. Dr. med. Verena Wiegering
Kinderklinik und Poliklinik - Dr. rer. nat. Elena Bencurova
Lehrstuhl für Bioinformatik
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Hintergrund Adrenokortikale Karzinome (ACC) sind seltene von der Nebennierenrinde ausgehende, hochmaligne Tumore mit einer Inzidenz bei Kindern von ca. 0.3/1 Million/p.a. bei schlechter Prognose mit einem 5-Jahres-Überleben <40%. Für eine chirurgische Resektion, als einzig kurative Option, ist eine frühzeitige Diagnose essentiell. Bisherige Forschung zu klinischer Diagnostik bei pädiatrischen ACCs ist jedoch rar. Fragestellung und Ziele Ausgehend von eigenen Vorarbeiten bei adulten Patienten soll das Potential charakteristischer Steroide in Blut und Urin zur Erstdiagnostik von ACCs bei Kindern identifiziert, validiert und im Zusammenhang mit molekulargenetischen Daten evaluiert werden. Ergänzend sollen Referenzbereiche für Kinder etabliert werden. Methodik Von 50 bereits vorhandenen Tumorproben, die mit Unterstützung eines internationalen Netzwerks gesammelt wurden, werden DNA- und RNAPanelsequenzierungen durchgeführt. Zusätzlich werden Steroide und deren Metabolite mittels LCMS im Urin und Plasma bei Kindern mit Nebennierentumoren gemessen und bioinformatisch anhand von machine learning tools ausgewertet mit dem Ziel diagnostische Signaturen zu identifizieren.
Die Ergebnisse werden im Zusammenhang mit molekulargenetischen Daten bezüglich des diagnostischen Potentials evaluiert. Erwartete Bedeutung Die Etablierung eines charakteristischen Steroid-Panels wird einen deutlichen Fortschritt in der Diagnostik ermöglichen. Insbesondere durch eine frühzeitigere Identifizierung pädiatrischer ACCs kann eine verbesserte Prognose erwartet werden. Durch erweiterte molekulargenetische Daten zu den Tumoren werden potentielle neue Risikogruppen und drugable targets identifiziert. Bezug zur Verbundthematik Für die Bearbeitung dieses Projekts ist die komplementäre Expertise der drei Antragssteller aus drei verschiedenen Institutionen essentiell und wird die Interaktion weiter befördern.
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Projekttitel
Engineered Cells for Myocardial Infarction
Projektleitung
- PD Dr. Gustavo Ramos
Medizinische Klinik und Poliklinik I - Dr. rer. nat. Maik Luu
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Myocardial infarction (MI) has been shown to injure the heart tissue which is accompanied by an inflammatory reaction. A frank repair process due to on exacerbated inflammation can cause cardiac fibrosis that leads to chronic heart failure. Currently, there is no suitable treatment available to manage the post-MI situation. New insights from the immunocardiology lab led by Gustavo Ramos have elucidated the role of cardiac antigens in triggering CD4 T cell responses after MI as one of the fundamental principles governing CD4 T cell differentiation in mice and humans. These serve as basis for novel complementary approaches using engineered immune cells and immunomodulation derived from the cellular immunotherapy field contributed by the Luu lab. The joint venture of the two groups aims for the development of new post-MI treatment strategies highlighting the strength of interdisciplinary work in Würzburg.
s charakteristischen Steroid-Panels wird einen deutlichen Fortschritt in der Diagnostik ermöglichen. Insbesondere durch eine frühzeitigere Identifizierung pädiatrischer ACCs kann eine verbesserte Prognose erwartet werden. Durch erweiterte molekulargenetische Daten zu den Tumoren werden potentielle neue Risikogruppen und drugable targets identifiziert. Bezug zur Verbundthematik Für die Bearbeitung dieses Projekts ist die komplementäre Expertise der drei Antragssteller aus drei verschiedenen Institutionen essentiell und wird die Interaktion weiter befördern.
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Projekttitel
Nozizeption im 3D-Zellkulturmodell
Projektleitung
- Dr. Philipp Wörsdörfer
Institut für Anatomie und Zellbiologie - Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler
Neurologische Klinik und Poliklinik
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Die Idee des vorgeschlagenen Projekts ist die Erzeugung komplexer menschlicher neuro-mesodermaler Assembloide, die teilweise mit innervierter Haut bedeckt sind. Diese sollen als In-vitro-Modell für die Untersuchung der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen dienen. Nach der Etablierung des Modells werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und Keratinozyten von Patienten mit genetisch bedingten neuropathischen Schmerzsyndromen und von gesunden Kontrollpersonen für die Generierung der Assembloide verwendet, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Erkrankung unter realitätsnahen Bedingungen in Zellkultur zu untersuchen.
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Projekttitel
Optogenetische Modulation der Herzfunktion und des Informationsflusses zwischen Herz und Gehirn
Projektleitung
- PD Dr. med. Anna Frey
Medizinische Klinik und Poliklinik I - Prof. Dr. rer. nat. Philip Tovote
Institut für Klinische Neurobiologie
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Die Interaktion zwischen Gehirn und Herz über das autonome Nervensystem ist entscheidend für die Anpassungsfähigkeit eines Organismus an Umweltfaktoren. Insbesondere bei Bedrohungen ist ein enges Zusammenspiel von Gehirn- und Herzfunktion überlebenswichtig. Stress- und angstbedingte psychische Zustände sind eng mit der Gesundheit des Herzens verbunden. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind komplex und ihr besseres Verständnis erfordert die Berücksichtigung zellulärer Heterogenität und damit verbundener funktionellen Vielfalt innerhalb neuronaler Netzwerke. Die Entwicklung eines kardialen optogenetischen Modells stellt den methodischen Fortschritt dar, da die lichtinduzierte Manipulation dazu dienen kann, die Aktivität identifizierter Netzwerkelemente, d. h. Neuronen spezifischer molekularer Identität und Konnektivität, selektiv zu verändern. Um jedoch die Auswirkungen der Herzfunktion auf Angst zu verstehen, muss die kardiale Optogenetik in frei beweglichen Mäusen erfolgen. Während dies dem Forschungsfeld bislang nicht gelang, konnten wir in unseren eigenen Vorarbeiten erstmalig die Herzfrequenz in frei beweglichen Mäusen durch Optoaktivierung cholinerger postganglionärer Neuronen im Bereich des rechten Vorhofs senken. Aufbauend auf diesen Vordaten planen wir in unserem Projekt i) die kardiale optogenetische Technologie zu optimieren, ii) die direkte optische Stimulation des Herzens über das kardiale Erregungsleitungssystem zu untersuchen und iii) den interozeptiven Informationsfluss vom Herzen zum Gehirn optisch zu manipulieren, um Angstzustände zu modulieren. Übergeordnetes Ziel ist es, die Technologie für eine breite Anwendung in der kardiologischen und neurobiologischen Forschung, aber auch in anderen Bereichen, die System- und Netzwerkerkrankungen untersuchen, zu entwickeln.
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Projekttitel
Kortikale Netzwerkdynamik und Bedeutung des hyperdirekten Weges in Mausmodellen der Parkinson-Krankheit
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Knut Kirmse
Lehrstuhl für Physiologie II - Neurophysiologie - Apl. Prof. Dr. rer. nat. Robert Blum
Neurologische Klinik und Poliklinik
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Bei der Parkinson-Krankheit (PD) führt der progressive Verlust dopaminerger Neurone zu motorischen und nicht-motorischen Defiziten. Motorische Symptome korrelieren hier mit pathologischen Netzwerkoszillationen in wichtigen Hirnregionen wie dem motorischen Kortex und dem Nucleus subthalamicus (STN), was den STN zum primären Ziel für die klinische Tiefe Hirnstimulation macht. Neuroimaging-Studien bei PD-Patienten zeigen, dass kortikale Neurone des sogenannten hyperdirekten Weges, welche in den STN projizieren, für die Entstehung aberranter Aktivitätsmuster bedeutsam sein könnten. Die genaue Beteiligung des hyperdirekten Weges an der PD-Pathogenese ist jedoch unklar. Unser Projekt zielt darauf ab, die zellulären Mechanismen, die der pathologischen kortikalen Netzwerkaktivität zugrunde liegen, sowie die Bedeutung des hyperdirekten Weges bei PD zu entschlüsseln. Wir verfolgen die Hypothese, dass Neurone des hyperdirekten Weges ein Ungleichgewicht von synaptischer Erregung und Hemmung ausbilden, was zu neuronaler Übererregbarkeit und pathologischer Netzwerksynchronisation im motorischen Kortex führt. Wir werden diese Hypothese in einem interdisziplinären Ansatz untersuchen, bei dem PD-Mausmodelle, virale Markierungstechniken, Zwei-Photonen-Ca2+-Imaging in vivo, Patch-clamp-Elektrophysiologie und Chemogenetik zum Einsatz kommen. Wir erwarten, dass unser innovativer translationaler Ansatz die zellulären Dynamiken pathologischer Netzwerkoszillationen im motorischen Kortex aufklärt. Tracing und Zellmarkierungstechniken werden eingesetzt, um die strukturelle und funktionelle Plastizität des hyperdirekten Weges bei PD zu untersuchen. Mittels chemogenetischer Methoden beabsichtigen wir herauszufinden, ob eine Neuromodulation des hyperdirekten Weges motorische Symptome abschwächen kann. Langfristig zielt unser Projekt darauf ab, eine Grundlage für die zelltyp-spezifische Neuromodulation zu schaffen, um pathologischen Netzwerkoszillationen bei PD entgegenwirken zu können.
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Projekttitel
Untersuchung des Zusammenspiels von striatalen und hippocampalen Einflüssen bei Entscheidungsprozessen
Projektleitung
- Dr. med. Maximilian Jonas Wessel
Neurologische Klinik und Poliklinik - Prof. Dr. rer. nat. Mona Gavert
Fakultät für Humanwissenschaften
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
In der Entscheidungsfindung in ungewohnten Kontexten stehen verschiedene Strategien zur Verfügung, die sich in Effizienz, Kosten und Optimierung unterscheiden. Eine energieeffiziente, aber unflexible Methode besteht darin, durch das Lernen aus erzielten Belohnungen abzuleiten, welche Handlungen wahrscheinlich am erfolgreichsten sind (modellfreies Verhalten). Alternativ kann auch das Wissen über die Struktur der Umgebung genutzt werden, um zu verstehen, wie Belohnungen verteilt sind (modellbasiertes Verhalten). Letzteres ist zwar energieaufwändiger, ermöglicht jedoch eine flexiblere Anpassung an veränderte Umgebungen. Diese beiden Mechanismen werden von unterschiedlichen neuronalen Schaltkreisen unterstützt, wobei das modellfreie Verhalten hauptsächlich auf striatalen und das modellbasierte Verhalten stark auf präfrontalen und hippocampalen Schaltkreisen beruht. Parkinson- Patienten (PD) zeigen oft Beeinträchtigungen bei der Entscheidungsfindung, möglicherweise aufgrund der dopaminergen Denervierung des Striatums, einer Schlüsselregion für modellfreies Verhalten. Im Rahmen dieses Projekts soll untersucht werden, wie das Striatum und der Hippocampus interagieren, um modellfreie und modellbasierte Verhaltensweisen zu steuern. Dazu wird eine neue Verhaltensaufgabe entwickelt, die es uns erlaubt zu identifizieren, ob Probanden modellfrei oder modellbasiert lernen. Diese Aufgabe wird durch computergestützte Modellierung und moderne fMRT-Methoden unterstützt, um die zugrundeliegenden neuronalen Prozesse zu entschlüsseln. Anschließend wird die Aufgabenleistung von PD-Patienten mit und ohne Medikation getestet, um den Einfluss der striatalen Dysfunktion zu untersuchen. Zuletzt wird in einer Studie mit tTIS-Stimulation bei PD-Patienten und Kontrollpersonen der kausale Beitrag der striatalen und hippocampalen Aktivität getestet. Ziel ist es, die neuronalen Mechanismen der Entscheidungsfindung zu entschlüsseln und therapeutische Interventionen für PD zu entwickeln.
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Projekttitel
Bioinspirierte therapeutische Nukleinsäuredepots zur Therapie der Leberfibrose
Projektleitung
- Prof. Dr. rer. nat. Tessa Lühmann
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie - Prof. Dr. med. Andreas Geier
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Leberzirrhose gilt als das Endstadium chronischer Lebererkrankungen und kann durch eine Vielzahl von Erkrankungen verursacht werden. In diesem Antrag zielen wir darauf ab, einen spezifischen antifibrotischen Wirkstoff auf der Grundlage eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) zu verabreichen, nämlich den signaltransducer and aktivator of transcription (STAT3), da dieser kürzlich als entscheidender konvergierender molekularer Kontrollpunkt identifiziert wurde, um die fortgeschrittene Fibrose als nachteilige Folge einer chronischen Lebererkrankung zu behandeln. Wir beabsichtigen, die verstärkte Aktivität der Gewebetransglutaminase (TGase) in den fibrotischen Teilen der Leber für die kovalente und dauerhafte Lagerung der ASO an extrazellulärer Matrix (EZM) zu nutzen. Dafür wurde ein wirksames TGase-Substrat (K-Kook) identifiziert, welches vom insulinähnlichen Wachstumsfaktor I (IGF-I) abgeleitet ist und für die Funktionalisierung des ASOs verwendet werden soll. Da das ASO für die zelluläre Aufnahme aus der EZM freigesetzt werden muss, werden Matrix-Metalloproteinase (MMP)-empfindliche Schnittstellen integriert. Weiterhin wird der Wirkstoff mit Cholesterol modifiziert, um die ASO-Aufnahme in die Zellen zu verbessern. Die Funktionalität (MMP-Spaltung, TGase-Bindung) und die STAT3 spezifische Hemmung des ASO-Biokonjugats werden in vitro mit zellulären Reporterassays und auf der EZM von Leberschnitten untersucht. Die vielversprechendsten ASO-Biokonjugate werden ausgewählt und mit Tandem-Massen-Tags (TMTs) für die LC-MS/MS Analytik modifiziert, um die TGase abhängige Bindung und die MMP-Freisetzungskinetik bei subtherapeutischen Dosen in einem induzierbaren CCL4 Fibrose Modell der Maus zu quantifizieren. Daraus resultierend werden anschließend therapeutische Dosen des Biokonjugates in ein durch Diät induziertes chronisches Fibrose Modell der Maus (MASH) appliziert, um die entzündungshemmende und antifibrotische Wirkung der Anti-STAT3-Therapie zu analysieren.
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Projekttitel
Mechanismen der intestinalen Translokation von Vancomycin resistenten Enterokokken
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Nana-Maria Wagner
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie - Prof. Dr. med. Stefanie Kampmeie
Stabstelle Krankenhaushygiene
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Invasive Infektionen mit Vancomycin resistenten Enterokokken (VRE) führen bundesweit zu einer erhöhten Krankheitslast. Eine systemische Inflammation im Rahmen großer chirurgischer Eingriffe und kritischer Erkrankung prädisponiert PatientInnen zur bakteriellen Translokation von VRE aus dem natürlichen Habitat des Darms in den Organismus. In diesem Projekt sollen Mechanismen der präferentiellen Translokation von für Deutschland repräsentativer VRE Subtypen analysiert und der protektive Einfluss zugelassener Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP4) Inhibitoren auf die enterale Barriere evaluiert werden. Methodik. In epithelialen Zellkultur- und Mausmodellen (chirurgische und Sepsis bedingte systemische Inflammation) wird das VRE-Translokationspotenzial bzw. assoziierter Membranvesikel durch Analyse des intestinalen Gewebes und der bakteriellen Last in Blut und Organhomogenaten mit sensiblen Enterokokken verglichen. Diese Befunde werden mit klinischen Scores, Charakteristiken der mittels Durchflusszytometrie und Multiplex-Analytik bestimmten, zellulären und humoralen Inflammation und dem Genexpressionsprofil der intestinalen Barriere korreliert. Der Einfluss einer DPP4 Inhibition wird mittels intravenöser Sitagliptinapplikation sowie Vergleich mit Dpp4-defizienten Mäusen evaluiert. Durch die Aufklärung zugrundeliegendern Mechanismen der Wirt-Pathogeninteraktion und des Potentials der Anwendung von DPP4 Inhibitoren in der systemischen Inflammation wird die Identifikation einer neuen Strategie zur Prävention invasiver VRE Infektionen erwartet. VRE-Infektionen sind ein mehrstufiger Prozess durch Dysregulation der intestinalen Barriere durch systemische Inflammation und Translokation der Pathogene. Die Charakterisierung der Mechanismen und die Eruierung der Effekte von DPP4 Inhibitoren lässt dieses Vorhaben sich passgenau in die Verbundthematik System-/Netzwerkerkrankungen einordnen.
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Projektbereich T - Complexity within organ tissues - Komplexität im Gewebe
Projekttitel
Physiologische Funktionen von pERK(T188) zur Risikobewertung bei der Translation als therapeutisches Target
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Brenda Gerull
Medizinische Klinik und Poliklinik I - Dr. rer. nat. Constanze Schanbacher
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs stellen die Haupttodesursachen in Deutschland dar. Trotz Verbesserungen in der klinischen Versorgung, sind neue therapeutische Ansätze von großer Bedeutung, da der Einsatz bereits etablierter Arzneimittel z.T. durch das Auftreten von Nebenwirkungen eingeschränkt wird. Die Raf/MEK/ERK1/2-Kaskade spielt bei beiden Erkrankungen eine wichtige Rolle. Die Effektorkinasen dieser Kaskade ERK1/2 steuern eine Vielzahl von Prozessen im Körper wie z.B. Zellüberleben, Zellwachstum und Differenzierung. Es konnte eine Autophosphorylierung von ERK2 an Threonin 188 identifiziert werden, die essenziell für die zelluläre Lokalisation von ERK1/2 ist und v.a. pathologische ERK1/2- Funktionen vermittelt. Das Auftreten von pERKT188 war in unseren bisherigen Arbeiten mit pathologischen Situationen wie z.B. Herzinsuffizienz oder Krebs assoziiert. Wir konnten bereits eine therapeutische Intervention in Form eines Peptids generieren, die pERKT188 hemmt und so negative ERK1/2-Effekte unterdrückt ohne schützende Funktionen zu beeinträchtigen. Eine physiologische Funktion von pERKT188 ist bisher jedoch nicht ausgeschlossen und eine Hemmung könnte Nebenwirkungen haben. Ziel dieses Projektes ist es eine mögliche physiologische Rolle von pERKT188 zu untersuchen, um Risiken einer pERKT188-Hemmung für bestimmte Patientengruppen wie Schwangere vor Translation in die Klinik zu identifizieren. Geeignete Modelle, die wir zur Charakterisierung der pERKT188-Effekte verwenden möchten, sind Zebrafische und induzierte pluripotente Stammzellen. Zudem sollen weitere Toxizitäts-Assays etabliert werden, um eine möglichst sichere Therapie zu gewährleisten.
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Projekttitel
Integration von zerebraler Hämodynamik, Hämorheologie und Inflammation im hyperakuten Schlaganfall
Projektleitung
- Dr. med. Alexander Kollikowski
Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie - Dr. Michael Schuhmann
Neurologische Klinik und Poliklinik
Laufzeit
01.07.2023 - 30.06.2026
Abstract
Die Einführung der mechanischen Thrombektomie (MT) im Jahr 2015 hat die Schlaganfallmedizin und Behandlung von Patienten mit zerebralen Großgefäßverschlüssen revolutioniert. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine solche endovaskuläre Therapie in dieser Patientengruppe die effektivste Form der Akutbehandlung ist. Jedoch belegen aktuelle Schätzungen aus der klinischen Praxis, dass ein günstiges klinisches Ergebnis in nur 36,7-56,5 % erreicht werden kann und weiterhin eine hohe Sterblichkeitsrate von 14,4-28,5 % besteht (Deutsche Schlaganfall-, STRATIS- und TRACK-Register). Zwei Beobachtungen können diese klinischen Probleme erklären: Fortschreitendes Infarktwachstum bereits vor sowie der Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R) nach der Rekanalisation. Durch den Vergleich der Infarktentwicklung von Schlaganfallpatienten mit Großgefäßverschluss, die primär in unsere Klinik eingewiesen wurden, mit sekundär zur mechanischen Thrombektomie zuverlegten Patienten, konnten wir ein relevantes Infarktwachstum unter Okklusionsbedingung während des Transports nachweisen. Das Fortschreiten von Infarkten in die hämodynamisch kompromittierte Penumbra kann mit dem Versagen retrograder Kollateralwege in Verbindung gebracht werden, jedoch sind die Mechanismen dieses Kollateralversagens weitgehend ungeklärt. Durch den Einsatz einer endovaskulären Schlüsselmethode zur lokalen zerebralen Blutentnahme bei Schlaganfallpatienten haben wir kürzlich gezeigt, dass Entzündungsprozesse, die zur Läsionsentwicklung beitragen, bereits während eines Großgefäßverschluss aktiv sind. Wir verfolgen nun den integrativen Ansatz, zerebrale biophysikalische Veränderungen bei bestehendem Gefäßverschluss zu untersuchen und ihre Interaktion mit lokalen (inflammatorischen) Effektoren der Infarktprogression in einem kombinierten klinischen und experimentellen Ansatz zu analysieren.
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Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie
Projekttitel
Biohybride Hydrogele als Glaskörperersatz für die vitreoretinale Chirurgie mit erhöhter Wirksamkeit
Projektleitung
- Dr. rer. nat. Jörg Teßmar
Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde - Dr. rer. nat. Malik Salman Haider
Augenklinik und Poliklinik
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Mehrere vitreoretinale Erkrankungen, wie Netzhautablösung und proliferative diabetische Retinopathie, verursachen dauerhaften Sehverlust, eine der am meisten gefürchteten Sehbeeinträchtigungen in der Allgemeinbevölkerung. Die Behandlung erfordert oft die chirurgische Entfernung des Glaskörpers, gefolgt von einer intraokularen Instillation eines Glaskörperersatzes (VS). Derzeit in der klinischen Praxis verwendete VS umfassen fluorierte Gase und Silikonöl. Beide haben erhebliche potenzielle Nebenwirkungen, wie die Toxizität von Silikonöl auf die Netzhaut und den Sehnerv, Beeinträchtigung der Sehkraft, Kataraktbildung, sekundäres Glaukom und die Notwendigkeit einer zweiten Operation zur Ölentfernung. Unser Projekt zielt darauf ab, diese Nebenwirkungen durch die Entwicklung eines neuartigen, intelligenten Biohybrid-Hydrogels als verbesserten VS zu überwinden. Die Herstellung intelligenter Biomaterialien erfordert neue Chemie und Materialtechnik. Wir entwerfen Biohybrid Hydrogele, um einen neuen VS zu schaffen, der als Tamponade fungiert und gleichzeitig die Schlüsselfunktionen des physiologischen Glaskörpers imitiert. Die Stärke dieser Materialien liegt in einer innovativen Polymer-Toolbox, die Biopolymere und synthetische Polymere kombiniert. Der neue VS wird sehr wahrscheinlich biokompatibel sein, da er einen Biopolymerbestandteil enthält. Die synthetischen Polymere werden in den Glaskörper integriert, um die Rheologie, mechanische Eigenschaften und den Abbau zu kontrollieren. Darüber hinaus bieten die synthetischen Polymere eine Medikamentenfreisetzungsfunktion. Unser Bestreben zielt darauf ab, die Lücke zwischen Polymerchemie, Materialwissenschaft und klinischer Ophthalmologie zu schließen und somit die chirurgischen Ergebnisse zu verbessern. Über die Entwicklung eines neuen VS hinaus eröffnet das vorgeschlagene Projekt neue Forschungswege in der Ophthalmologie, einschließlich der kontrollierten Wirkstofffreisetzung und des Tissue Engineering.
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Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde
Projekttitel
Biofabrikation vaskularisierter Lebermodelle: Progression primärer Langzeit-Hepatozytenkulturen
Projektleitung
- PD Dr. rer. nat. Heike Hermanns
Medizinische Klinik und Poliklinik II - Dr. rer. nat. Matthias Ryma
Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Die Leber steht aufgrund der aktuell stark ansteigenden Lebererkrankungen sowie der Vielzahl Medikamenten-induzierter Leberschäden im Zentrum biomedizinischer Forschung, die traditionell meist noch auf der Untersuchung von Tiermodellen fundiert. Eine vielversprechende Alternative sind humane in vitro Lebermodelle. Neben der Reduktion von Tierversuchen erlaubt dieser Ansatz relevantere Ergebnisse zur Wirkstofftestung und Pathobiochemie. Jedoch fehlen bis heute zuverlässige Lebermodelle aufgrund: 1) Einer unerreichten langfristigen in vitro Kultivierung von primären Hepatozyten unter Aufrechterhaltung ihrer gewebsspezifischen Differenzierung und metabolischer Aktivität; 2) einer vielfach fehlenden Definition der genauen Komponenten der 3D-Matrix für Überleben/Funktionalität und 3) der fehlenden Möglichkeit, feinmaschige und komplexe Blutgefäßstrukturen der Leber reproduzieren zu können. In wichtigen Vorarbeiten konnten wir konzeptionell zeigen, dass der Einsatz spezieller Matrizes die 3D Kultur primärer Hepatozyen bis zu 3 Wochen mit stabiler Funktionalität erlaubt. Zusätzlich wurde ein verlässliches Bioreaktor-System zur reproduzierbaren Herstellung perfundierbarer Mikrovaskularisierung von 3D Modellen entwickelt. Durch Kombination beider Technologien sollen perspektivisch mittels Biofabrikation humane, vaskularisierte und langzeitkultivierbare in vitro Lebergewebe generiert werden. Im vorliegenden Antrag werden dazu notwendige grundlegende und sehr detaillierte Experimente durchgeführt, in denen der Einfluss genau formulierter Matrizes, Medien sowie der Sauerstoffverfügbarkeit auf primäre Hepatozyten systematisch bezüglich Kultivierungsdauer, Funktionalität und Differenzierungsstatus untersucht wird. Im Anschluss erfolgt der Transfer dieser optimierten Bedingungen auf die selbst entwickelten Bioreaktoren, um ihre Überlegenheit für die Langzeitkultivierung von Hepatozyten zu zeigen und diese damit für perfundierte, endothelialisierbare Lebermodelle zu validieren
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Medizinische Klinik und Poliklinik II
Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde
Projekttitel
Untersuchungen zur Immunpathogenese der post-infektiösen Lyme-Arthritis in synovialen Gewebe-Kulturmodellen
Projektleitung
- PD Dr. med. Henner Morbach
Kinderklinik und Poliklinik - Prof. Dr. med. Alexandra Schubert-Unkmeir
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Die Lyme-Borreliose, die durch die von Zecken übertragene Spirochäte Borrelia (B.) burgdorferi sensu lato verursacht wird, ist die häufigste durch Vektoren übertragene Erkrankung in Nordamerika und Europa. In Nordamerika dominiert B. burgdorferi sensu stricto (s.s.), während in Europa zusätzliche Spezies wie B. afzelii und B. garinii die Erkrankung verursachen. Die Lyme-Arthritis ist die häufigste Spätmanifestation. Etwa 5-10% der Patienten entwickeln trotz adäquater antibiotischer Therapie eine chronische Arthritis, ohne Nachweis von Borrelien in den Gelenken. Daher wurde der Begriff "Antibiotikaresistente Lyme-Arthritis (ARLA)" für diesen postinfektiösen Zustand geprägt. In Nordamerika führen in genetisch prädisponierten Individuen Infektionen mit stark inflammatorischen B. burgdorferi s.s. Stämmen zu einer dysregulierten Immunantwort gegen OspA und begünstigen die Ausbreitung in Richtung Autoimmunität. Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass dieses Konzept nicht direkt auf Europa übertragbar ist. Andere, noch nicht näher definierte Borrelienstämme, könnten in Europa mit der ARLA in Verbindung stehen und andere Antigene als das OspA müssen die fehlgeleitete Immunantwort initiieren. Zur Beantwortung dieser ungeklärten Fragen haben wir folgende Ziele: 1) Identifizierung immunodominanter Borrelienantigene bei der europäischen ARLA, 2) Charakterisierung der proinflammatorischen Kapazität verschiedener europäischer Borrelienspezies und 3) Entwicklung eines 3D-Synoviamodells zur Untersuchung komplexer Pathogen-Wirt-Interaktionen und der T-Zell Differenzierung als Reaktion auf verschiedene Borrelienspezies. Langfristig erwarten wir, Borrelien mit erhöhtem Risiko der Entwicklung einer ARLA sowie serologische Marker zu identifizieren, die bereits in frühen Krankheitsstadien auf eine fehlregulierte Immunantwort des Wirts hinweisen. Diese Erkenntnisse könnten vielversprechend sein, um Behandlungsstrategien zukünftig an individuelle Risikoprofile der Patienten anzupassen
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Projekttitel
Unbiased immun-neuro-vaskuläres Zellprofil in der Haut von Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom
Projektleitung
- Dr. rer. nat. Beate Hartmannsberger
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie - Prof. Dr. rer. nat. Marc Schmidt
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Laufzeit
01.01.2025 - 31.12.2027
Abstract
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine seltene chronische Schmerzerkrankung, die typischerweise nach Traumata von Gliedmaßen auftritt. Es zeichnet sich durch starke, oft brennende Schmerzen, Überempfindlichkeit und eingeschränkte motorische Funktionen aus. Gefäßstörungen äußern sich in Veränderungen der Hauttemperatur und -farbe und Ödeme. Eine adäquate kausale Behandlung fehlt, und die zugrundeliegende Ätiologie ist unklar. Autoimmunität, die (epi-)dermale Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Immunzellakkumukation, Verlust von sensiblen Nervenfasern und Verdickung der Blutgefäße kennzeichnen chronisches CRPS. Bei akutem CRPS konnten wir kürzlich intakte sensorische Fasern aber mehr Langerhans- und Mastzellen in Haut der betroffenen Extremität nachweisen. Deren spezifische Subtypen und Funktion sind unklar. Parallel ist die Expression von Barriereproteinen in Kapillaren vermindert und dysfunktional. Endothelzellen werden während einer Entzündung aktiviert. Defekte in vasoprotektiven Signalwegen wie der MEK5/ERK5-Kaskade können zu den immunvaskulären Symptomen beitragen. Jüngste Fortschritte bei der Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Hautzellen ermöglichen eine umfassende und funktionelle Charakterisierung der zellulären Subtypen und ihrer Interaktion. Mit unbiased und hypothesengesteuerten Ansätzen in Blutimmunzellen und in der Haut von Patienten mit warmem CRPS der betroffenen und gesunden Extremität wollen wir zelluläre Subtypen identifizieren, die zur Pathophysiologie des CRPS beitragen könnten. Wir werden die wichtigsten Ergebnisse durch Hautfärbungen mit hochauflösender Mikroskopie aus unserer Biobank und durch In-vitro-Experimente weiter validieren, um mögliche Mechanismen und zelluläre vasoimmune und neuroimmune Interaktionen aufzuklären. Die Entschlüsselung von Phänotypen und möglichen Mechanismen, durch die Zellen die CRPS-Pathogenese vorantreiben, wird dazu beitragen, eine mögliche kausale Behandlung zu finden.
Links
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
