Leukocyte Dynamics (Kastenmüller Lab)

Unser Labor konzentriert sich auf Zell-Zell-Interaktionen, zelluläre Lokalisation und Migration zwischen und innerhalb verschiedener Organe. Zur Klärung dieser Fragestellungen, sowie zur Analyse zellulärer Immunantworten im Kontext von Infektionen, kombinieren wir klassische immunologische Methoden wie vielfarben Durchflusszytometrie, mit modernster Mikroskopie einschließlich 2-Photonen-Bildgebung von lebenden Tieren, sowie konfokale Analyse von Gewebeschnitten und vollständigen Geweben. Zu den zentralen Themen in unserem Labor gehören derzeit:

1. Funktion und Entwicklung zytotoxischer CD8+ T-Zellen
2. Migration und Dynamik dendritischer Zellen im Gewebe
3. Immunabwehr gegen virale und bakterielle Infektionen
4. Schnittstelle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem
5. Interzelluläre Kommunikation im Gewebeverband
6. Entwicklung neuer Tiermodelle

Wir sind ein junges, dynamisches Team mit einer hohen technischen Expertise und breitem Forschungsinteresse. Wir kooperieren mit anderen Forschungsteams auf nationaler und internationaler Ebene.

Das lymphatische Netzwerk das interstitielle Flüssigkeit und Antigene zu den Lymphknoten transportiert, formt ein Leitungssystem das von eindringenden Krankheitserregern missbraucht werden kann, um sich im ganzen Organismus ausbreiten zu können - es sei denn, die Verbreitung wird im Lymphknoten selbst blockiert. Wir fanden heraus, dass ein Netzwerk von verschiedenen Lymphozyten (natürliche Killerzellen, gd T-Zellen, natürliche Killer-T-Zellen und angeborene CD8+ T-Zellen) räumlich in der Nähe von Lymphknoten Makrophagen präpositioniert sind. Durch die unmittelbare Nachbarschaft dieser Zellen können sehr schnell und effizient entzündliche Botenstoffe wie IL-18 und andere Signale gesendet und empfangen werden. Dies wiederum führt zu einer schnellen IFNg-Sekretion der strategisch positionierten angeborenen Lymphozyten und fördert die Pathogenresistenz und- eliminaton in und durch die Lymphknoten Makrophagen. Die schnelle und effiziente Interaktion der Makrophagen und Lymphozyten in einem bestimmten Bereich des Lmyphknotens, dem subkapsulären Sinus, ist deshalb essentiell um die Ausbreitung lymphogener Bakterien zu verhindern. Unsere Ergebnisse erweiterten unser Verständnis der funktionellen Bedeutung der zellulären Positionierung und der lokalen interzellulären Kommunikation innerhalb des Lymphknotens und betonen die Rolle dieser Organe als hochaktive Orte der angeborenen Wirtsabwehr.

(Kastenmüller W et al. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1235-48. Gasteiger G et al. Immunol Rev. 2016 May;271(1):200-20)

Nach einer Infektion erzeugt das Immunsystem langlebige Gedächtniszellen, die sowohl quantitativ als auch qualitativ die Wirtsabwehr gegen Reinfektionen verbessern. Dabei trägt die räumliche Verteilung der Gedächtniszellen wesentlich zu ihrer Schutzfunktion bei. Gewebsständige Gedächtnis CD8+ T-Zellen befinden sich an typischen Eintrittsstellen für Pathogene wie im Epithel der Haut oder in Schleimhäuten. Wir haben gezeigt, dass sich im Lymphknoten befindliche, rezirkulierende Gedächtnis CD8+ T-Zellen ebenfalls in der Nähe von peripheren Eingangsportalen von lymphübertragenen Krankheitserregern befinden. Funktionell begünstigt dies eine schnelle Bekämpfung von infizierten Sentinel-Makrophagen. Einer IFNg -CXCL9-abhängige Rückkopplung liefert zusätzliche chemotaktische Signale um weitere Gedächtniszellen zu den entscheidenden Positionen zu rekrutieren. Gedächtnis CD8+ T-Zellen produzieren auch Botenstoffe auf Basis lokaler Zytokin-Trigger. Interessanterweise unterscheidet sich ihr dynamisches Verhalten dabei deutlich von dem nach einer spezifischen Antigenerkennung durch den T-Zell Rezeptor. Insgesamt konnten wir die genaue Lokalisation und das dynamische Verhalten von naiven versus Gedächtnis-CD8 T-Zellen im Lymphknoten aufdecken und zeigen wie diese Unterschiede zur Wirtsabwehr beitragen.

(Kastenmuller W et al. Immunity. 2013 Mär 21;38(3):502-13, Qi et al. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:141-67.)

Die Wirtsabwehr gegen Viren und intrazelluläre Parasiten hängt von Effektor CD8+ T-Zellen ab, deren optimale klonale Expansion, Differenzierung und Langlebigkeit Signale von CD4+ T-Zellen erfordern. Wir haben die Rolle der Untergruppen von dendritischen Zellen (DC) in der ersten Aktivierung der beiden T-Zelltypen (CD4+ und CD8+) und ihre Zusammenarbeit genauer untersucht. Überraschenderweise fand die anfängliche Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen innerhalb des Lymphknotens räumlich getrennt voneinander statt und erfolgte auf verschiedenen DC mit zeitlich unterschiedlichen Mustern der Antigen-Präsentation über MHCI vs. MHCII-Moleküle. DC, die das Antigen über beide MHC-Moleküle gemeinsam präsentieren, konnten wie erst zu einem späteren Zeitpunkt nachweisen (>24h nach Infektion); wir konnten weiterhin demonstrieren, dass diese antigenpräsentierenden XCR1+ DC die entscheidende zelluläre Plattform die für die Vermittlung von CD4+ T Helfer Signalen an CD8+ T-Zell sind. Mit diesen Ergebnissen haben wir die komplexe Choreographie zellulärer Interaktionen beschrieben, die effektiven zellvermittelten antiviralen Reaktionen zugrunde liegen. Unser Resultate haben deshalb eine direkte Konsequenz auf zukünftige Strategien zur Induktion von zellulären Immunantworten im Kontext von Vakzinierungen oder der Immuntherapie gegen Krebserkrankungen.

(Eickhoff S et al. Cell 2015 Sep 10;162(6):1322-37 und Borst J. et al. Nat Rev. Immunol. 2018 Jul 29.)

Kastenmueller link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Selected Articles

1. Resident regulatory T cells reflect the immune history of individual lymph nodes. Kaminski A, Hager FT, Kopplin L, Ticconi F, Leufgen A, Vendelova E, Rüttger L, Gasteiger G, Cerovic V, Kastenmüller W, Pabst O, Ugur M. Published in Science Immunology 2023. DOI: 10.1126/sciimmunol.adj5789
2. Lymph node medulla regulates the spatiotemporal unfolding of resident dendritic cell networks. Ugur M, Labios RJ, Fenton C, Knöpper K, Jobin K, Imdahl F, Golda G, Hoh K, Grafen A, Kaisho T, Saliba AE, Grün D, Gasteiger G, Bajénoff M, Kastenmüller W., Immunity. 2023 Aug 8;56(8):1778-1793.e10. doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.020. Epub 2023 Jul 17.
3. CD4⁺ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours, Bastian Kruse,  Anthony C. Buzzai, Naveen Shridhar, Andreas D. Braun, Susan Gellert, Kristin Knauth, Joanna Pozniak, Johannes Peters, Paulina Dittmann, Miriam Mengoni, Tetje Cornelia van der Sluis, Simon Höhn, Asier Antoranz, Anna Krone, Yan Fu, Di Yu, Magnus Essand, Robert Geffers, Dimitrios Mougiakakos, Sascha Kahlfuß, Hamid Kashkar, Evelyn Gaffal, Francesca M. Bosisio, Oliver Bechter, Florian Rambow, Jean-Christophe Marine, Wolfgang Kastenmüller, Andreas J. Müller & Thomas Tüting, nature. 2023; June 14; doi: 10.1038/s41586-023-06199-x
4. Lymphatic migration of unconventional T cells promotes site-specific immunity in distinct lymph nodes. Ataide MA, Knöpper K, Cruz de Casas P, Ugur M, Eickhoff S, Zou M, Shaikh H, Trivedi A, Grafen A, Yang T, Prinz I, Ohlsen K, Gomez de Agüero M, Beilhack A, Huehn J, Gaya M, Saliba AE, Gasteiger G, Kastenmüller W, Immunity. 2022 Aug 17:S1074-7613(22)00354-5. ; doi: 10.1016/j.immuni.2022.07.019
5. Type 1 conventional dendritic cells maintain and guide the differentiation of precursors of exhausted T cells in distinct cellular niches. Dähling S, Mansilla AM, Knöpper K, Grafen A, Utzschneider DT, Ugur M, Whitney PG, Bachem A, Arampatzi P, Imdahl F, Kaisho T,  Zehn D, Klauschen F, Garbi N, Kallies A,  Saliba AE, Gasteiger G, Bedoui S, Kastenmüller W. Immunity. 2022 Apr 12; 55(4):656-670.e8 ; doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.006
6. BATF3 programs CD8+ T cell memory. Ataide MA, Komander K, Knöpper K, Peters AE, Wu H, Eickhoff S, Gogishvili T, Weber J, Grafen A, Kallies A, Garbi N, Einsele H, Hudecek M, Gasteiger G, Hölzel M, Vaeth M, Kastenmüller W. Nat Immunol. 2020 Nov;21(11):1397-1407. doi: 10.1038/s41590-020-0786-2.Open Access
7. Lymphatic Endothelial Cells Are Essential Components of the Subcapsular Sinus Macrophage Niche. Mondor I, Baratin M, Lagueyrie M, Saro L, Henri S, Gentek R, Suerinck D, Kastenmuller W, Jiang JX, Bajénoff M. Immunity. 2019 Jun 18;50(6):1453-1466.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.002
8. Perforin inhibition protects from lethal endothelial damage during fulminant viral hepatitis. Welz M, Eickhoff S, Abdullah Z, Trebicka J, Gartlan KH, Spicer JA, Demetris AJ, H. Akhlaghi H, Anton M, Manske K, Zehn D, Nieswandt B, Kurts C, Trapani JA, Knolle P, Wohlleber D, Kastenmüller W. Nat Comm 2018 Nov 15;9(1):4805. doi: 10.1038/s41467-018-07213-x.
9. CD8+ T Cells Orchestrate pDC-XCR1+ Dendritic Cell Spatial and Functional Cooperativity to Optimize Priming. Brewitz A, Eickhoff S, Dähling S, Quast T, Bedoui S, Kroczek RA, Kurts C, Garbi N, Barchet W, Iannacone M, Klauschen F, Kolanus W, Kaisho T, Colonna M, Germain RN, Kastenmüller W. Immunity 2017 Feb 21;46(2):205-219. doi: 10.1016/j.immuni.2017.01.003.
10. Robust Anti-viral Immunity Requires Multiple Distinct T Cell-Dendritic Cell Interactions. Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, Garbi N, Kaisho T, Germain RN, Kastenmüller W. Cell 2015 Sep 10;162(6):1322-37. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.004.

Selected Review Articles

1. Concepts of GPCR-controlled navigation in the immune system. Lämmermann T, Kastenmüller W. Immunol Rev. 2019 May;289(1):205-231. doi: 10.1111/imr.12752
2. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Borst J, Ahrends T, Bąbała N, Melief CJM, Kastenmüller W. Nat Rev Immunol. 2018 Oct;18(10):635-647. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0.
3. Lymph node - an organ for T-cell activation and pathogen defense. Gasteiger G, Ataide M, Kastenmüller W. Immunol Rev. 2016 May; 271(1):200-20. doi: 10.1111/imr.12399.
4. Dendritic cell-targeted vaccines - hope or hype? Kastenmuller W, Kastenmuller K, Kurts C, Seder RA., Nat Rev Immunol 2014 Oct;14(10):705-11. doi: 10.1038/nri3727.
5. Spatiotemporal Basis of Innate and Adaptive Immunity in Secondary Lymphoid Tissue. Qi H, Kastenmuller W, Germain RN., Annu Rev Cell Dev Biol 2014;30:141-67. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100913-013254.
6. Foxp3+ Regulatory T-cells and IL-2: The Moirai of T-cell Fates? Gasteiger G, Kastenmuller W.. Front Immunol 2012 3: 179. doi: 10.3389/fimmu.2012.00179.

ERC Consolidator Grant: Spatio-temporal regulation of T cell priming